mGlu2および5-HT_2Aヘテロマー受容体複合体を介したアロステリックシグナル伝達とその統合失調症への潜在的な寄与

Sci. Signal. 12 Jan 2016:
Vol. 9, Issue 410, pp. ra5
DOI: 10.1126/scisignal.aab0467

José L. Moreno^1,2, Patricia Miranda-Azpiazu^3,4, Aintzane García-Bea^2,3,4, Jason Younkin¹, Meng Cui¹, Alexey Kozlenkov², Ariel Ben-Ezra², Georgios Voloudakis², Amanda K. Fakira⁵, Lia Baki¹, Yongchao Ge⁶, Anastasios Georgakopoulos², José A. Morón^5,*, Graeme Milligan⁷, Juan F. López-Giménez^7,8, Nikolaos K. Robakis^2,9,10, Diomedes E. Logothetis¹, J. Javier Meana^3,4,11,†, and Javier González-Maeso^1,2,6,10,†

¹ Department of Physiology and Biophysics, Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond, VA 23298, USA.
² Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
³ Department of Pharmacology, University of the Basque Country UPV/EHU, E-48940 Leioa, Bizkaia, Spain.
⁴ Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), University of the Basque Country UPV/EHU, E-48940 Leioa, Bizkaia, Spain.
⁵ Department of Anesthesiology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY 10032, USA.
⁶ Department of Neurology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
⁷ Molecular Pharmacology Group, Institute of Molecular, Cell and Systems Biology, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, Scotland, UK.
⁸ Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC-CSIC-UC), E-39011 Santander, Cantabria, Spain.
⁹ Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
¹⁰ Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
¹¹ BioCruces Health Research Institute, E-48903 Barakaldo, Bizkaia, Spain.

† Corresponding author. E-mail: javier.meana@ehu.eus (J.J.M.); jgmaeso@vcu.edu (J.G.-M.)

* Present address: Department of Anesthesiology, Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis, MO 63110, USA.

要約 ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）共役型受容体（GPCR）は、構成受容体の薬理学および機能を変化させうる多タンパク質複合体（ヘテロマー）を形成することができる。これまでの知見により、哺乳類の脳において、精神病と関連したシグナル伝達変化に関与するGPCRであるG_q/11共役セロトニン5-HT_2A受容体およびG_i/o共役代謝型グルタミン酸受容体2（mGlu2 receptor）がヘテロマー複合体へと集合することが示されている。われわれは、mGlu2受容体の様々な変異体型を用いた単一細胞実験により、mGlu2アゴニストとmGlu2-5-HT_2Aのヘテロダイマーを発現する細胞の刺激が、5-HT_2A受容体によるG_q/11タンパク質の活性化を導くことを示した。このクロストークが発生するためには、mGlu2のサブユニットの一つは、G_i/oタンパク質に結合しなければならない。われわれは、ヘテロマー複合体のmGlu2ホモダイマー内のG_i/o接触サブユニットの相対的位置を決定した。さらに、5-HT_2Aノックアウトマウスの前頭皮質および統合失調症患者の死後脳の前頭皮質で、mGlu2に依存したG_q/11の活性化は減少したが、G_i/oの活性化は減少しなかった。これらの知見は、分子精神医学における、この重要な標的への構造的な洞察を与える。

Citation: J. L. Moreno, P. Miranda-Azpiazu, A. García-Bea, J. Younkin, M. Cui, A. Kozlenkov, A. Ben-Ezra, G. Voloudakis, A. K. Fakira, L. Baki, Y. Ge, A. Georgakopoulos, J. A. Morón, G. Milligan, J. F. López-Giménez, N. K. Robakis, D. E. Logothetis, J. J. Meana, J. González-Maeso, Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT_2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. Sci. Signal. 9, ra5 (2016).