• ホーム
  • mGlu2および5-HT2Aヘテロマー受容体複合体を介したアロステリックシグナル伝達とその統合失調症への潜在的な寄与

mGlu2および5-HT2Aヘテロマー受容体複合体を介したアロステリックシグナル伝達とその統合失調症への潜在的な寄与

Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia

Research Article

Sci. Signal. 12 Jan 2016:
Vol. 9, Issue 410, pp. ra5
DOI: 10.1126/scisignal.aab0467

José L. Moreno1,2, Patricia Miranda-Azpiazu3,4, Aintzane García-Bea2,3,4, Jason Younkin1, Meng Cui1, Alexey Kozlenkov2, Ariel Ben-Ezra2, Georgios Voloudakis2, Amanda K. Fakira5, Lia Baki1, Yongchao Ge6, Anastasios Georgakopoulos2, José A. Morón5,*, Graeme Milligan7, Juan F. López-Giménez7,8, Nikolaos K. Robakis2,9,10, Diomedes E. Logothetis1, J. Javier Meana3,4,11,†, and Javier González-Maeso1,2,6,10,†

1 Department of Physiology and Biophysics, Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond, VA 23298, USA.
2 Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
3 Department of Pharmacology, University of the Basque Country UPV/EHU, E-48940 Leioa, Bizkaia, Spain.
4 Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), University of the Basque Country UPV/EHU, E-48940 Leioa, Bizkaia, Spain.
5 Department of Anesthesiology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY 10032, USA.
6 Department of Neurology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
7 Molecular Pharmacology Group, Institute of Molecular, Cell and Systems Biology, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, Scotland, UK.
8 Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC-CSIC-UC), E-39011 Santander, Cantabria, Spain.
9 Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
10 Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
11 BioCruces Health Research Institute, E-48903 Barakaldo, Bizkaia, Spain.

† Corresponding author. E-mail: javier.meana@ehu.eus (J.J.M.); jgmaeso@vcu.edu (J.G.-M.)

* Present address: Department of Anesthesiology, Washington University School of Medicine in St. Louis, St. Louis, MO 63110, USA.

要約 ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)共役型受容体(GPCR)は、構成受容体の薬理学および機能を変化させうる多タンパク質複合体(ヘテロマー)を形成することができる。これまでの知見により、哺乳類の脳において、精神病と関連したシグナル伝達変化に関与するGPCRであるGq/11共役セロトニン5-HT2A受容体およびGi/o共役代謝型グルタミン酸受容体2(mGlu2 receptor)がヘテロマー複合体へと集合することが示されている。われわれは、mGlu2受容体の様々な変異体型を用いた単一細胞実験により、mGlu2アゴニストとmGlu2-5-HT2Aのヘテロダイマーを発現する細胞の刺激が、5-HT2A受容体によるGq/11タンパク質の活性化を導くことを示した。このクロストークが発生するためには、mGlu2のサブユニットの一つは、Gi/oタンパク質に結合しなければならない。われわれは、ヘテロマー複合体のmGlu2ホモダイマー内のGi/o接触サブユニットの相対的位置を決定した。さらに、5-HT2Aノックアウトマウスの前頭皮質および統合失調症患者の死後脳の前頭皮質で、mGlu2に依存したGq/11の活性化は減少したが、Gi/oの活性化は減少しなかった。これらの知見は、分子精神医学における、この重要な標的への構造的な洞察を与える。

Citation: J. L. Moreno, P. Miranda-Azpiazu, A. García-Bea, J. Younkin, M. Cui, A. Kozlenkov, A. Ben-Ezra, G. Voloudakis, A. K. Fakira, L. Baki, Y. Ge, A. Georgakopoulos, J. A. Morón, G. Milligan, J. F. López-Giménez, N. K. Robakis, D. E. Logothetis, J. J. Meana, J. González-Maeso, Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. Sci. Signal. 9, ra5 (2016).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2016年1月12日号

Editor's Choice

神経科学
CSF-1が疼痛シグナルを送る

Research Article

マウスにおけるサルモネラ感染時の自然免疫応答の協調作用は獲得免疫系の協調作用と相反する

mGlu2および5-HT2Aヘテロマー受容体複合体を介したアロステリックシグナル伝達とその統合失調症への潜在的な寄与

アストログリアネットワークがニューロンの協調を促進する

最新のResearch Article記事

2024年2月27日号

ALOX5はCD4+ T細胞のパイロトーシスと関節リウマチにおける組織炎症を駆動する

2024年2月20日号

デザイナー高密度リポタンパク質粒子が内皮バリア機能を強化し炎症を抑制する

T細胞におけるgp130シグナル伝達の活性化がTH17介在性の多臓器自己免疫を引き起こす

2024年2月13日号

GPCRキナーゼはその細胞内局在に応じて偏向性のCXCR3下流シグナル伝達を差次的に調節する

リラキシン-3受容体のGαi/oバイアスステープルペプチドアゴニストによるバイアスアゴニズムの機構