CRACR2Aにコードされる高分子量Rab GTPアーゼはT細胞活性化シグナルを伝達するシナプス小胞の構成要素である

Sci. Signal. 22 Mar 2016:
Vol. 9, Issue 420, pp. ra31
DOI: 10.1126/scisignal.aac9171

Sonal Srikanth^1,*,†, Kyun-Do Kim^1,†,‡, Yuanyuan Gao^1,§, Jin Seok Woo¹, Shubhamoy Ghosh^1,¶, Guillaume Calmettes², Aviv Paz¹, Jeff Abramson¹, Meisheng Jiang³, and Yousang Gwack^1,*

¹ Department of Physiology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, CA 90095, USA.
² Department of Medicine (Cardiology), David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA.
³ Department of Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA.

* Corresponding author. E-mail: ygwack@mednet.ucla.edu (Y.G.); ssrikanth@mednet.ucla.edu (S.S.)

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.

§ Present address: Laboratory of Immunogenetics, Virology and Cellular Immunology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA.

¶ Present address: Department of Molecular, Cell, and Developmental Biology, College of Life Sciences, UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA.

要約 ヒトゲノムには、Rabファミリーに属するグアノシントリホスファターゼ（GTPアーゼ）が60種類以上存在する。Rab GTPアーゼは、主に小胞の形成、輸送、融合に関与する低分子量タンパク質である。われわれは、CRACR2A（Ca²⁺ release-activated Ca²⁺ channel regulator 2A、Ca²⁺放出によって活性化されるCa²⁺チャネル調節因子2A）が、EFハンドモチーフ複数ヵ所、プロリンリッチドメイン（PRD）1ヵ所、非定型なプレニル化部位を伴うRab GTPアーゼドメイン1ヵ所など、複数の機能領域を含むリンパ球特異的な高分子量Rab GTPアーゼをコードすることを示した。また、細胞およびノックアウトマウスで遺伝子のサイレンシングを行う実験によって、T細胞受容体（TCR）の刺激に応答するCa²⁺シグナル伝達経路とc-Jun N末端キナーゼシグナル伝達経路の活性化におけるCRACR2Aの役割を実証した。このRab GTPアーゼCRACR2Aを含有する小胞は、ゴルジ付近から、T細胞と同種抗原提示細胞のあいだに形成される免疫シナプスへと移動し、これらのシグナル伝達経路を活性化した。これらの小胞が免疫シナプスに集積されるには、CRACR2AのPRDとグアニジンヌクレオチド交換因子Vav1との相互作用が必要であった。われわれはさらに、CRACR2Aのゴルジ付近への局在化と安定化には、CRACR2AのGTP結合とプレニル化が関連していることを実証した。これらの知見は、TCRシグナル伝達におけるゴルジ付近の高分子量Rab GTPアーゼと小胞のこれまで特徴づけられていなかった機能を明らかにするものである。同様のドメイン構造をもつGTPアーゼも、T細胞において同様の機能をもつ可能性がある。

Citation: S. Srikanth, K.-D. Kim, Y. Gao, J. S. Woo, S. Ghosh, G. Calmettes, A. Paz, J. Abramson, M. Jiang, Y. Gwack, A large Rab GTPase encoded by CRACR2A is a component of subsynaptic vesicles that transmit T cell activation signals. Sci. Signal. 9, ra31 (2016).