GRK2のRGSドメインのペプチドはGα_qに結合、阻害し、病的な心肥大と機能不全を抑制する

Sci. Signal. 22 Mar 2016:
Vol. 9, Issue 420, pp. ra30
DOI: 10.1126/scisignal.aae0549

Sarah M. Schumacher^1,2, Erhe Gao¹, Maya Cohen³, Melissa Lieu^1,2, J. Kurt Chuprun^1,2, and Walter J. Koch^1,2,*

¹ Center for Translational Medicine, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
² Department of Pharmacology, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
³ Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.

* Corresponding author. E-mail: walter.koch@temple.edu

要約  Gタンパク質共役受容体（GPCR）キナーゼ（GRK）は、GPCRの活性を制御することにより心機能に重要な役割を果たす。GRK2は、活性のあるGPCRをリン酸化および脱感作することにより、また、その下流エフェクターからGPCRを脱共役するタンパク質‐タンパク質相互作用を介してGPCRシグナル伝達を抑制する。Gα_qを含むいくつかのGRK2相互作用パートナーは、世界的な死亡の主因である心不全を招く不適応心肥大を促進する。GRK2のGタンパク質シグナル伝達制御因子（RGS）ドメインは、in vitroでGα_qと相互作用し、阻害する。われわれは、GRK2のRGSドメインを心臓特異的に発現するTgβARKrgsマウスを作製し、これらのマウスに心不全に至る適応変化をもたらす過負荷圧をかけた。非トランスジェニック同腹子対照とは異なり、TgβARKrgsマウスは、左心室壁厚の減少、心臓肥大に関連した遺伝子発現の減少、および有害な構造的リモデリングの減少により示される、肥大の低下を示した。内因性のGRK2はGα_qと相互作用しなかったが、βARKrgsペプチドはGα_qと相互作用し、このGタンパク質を介したシグナル伝達を妨げた。これらのデータは、肥大および心不全を防止するGRK2ベースの治療法の開発を支持する。

Citation: S. M. Schumacher, E. Gao, M. Cohen, M. Lieu, J. K. Chuprun, W. J. Koch, A peptide of the RGS domain of GRK2 binds and inhibits Gα_q to suppress pathological cardiac hypertrophy and dysfunction. Sci. Signal. 9, ra30 (2016).