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キナーゼWNK1/HSN2を阻害するとGABAの阻害が解消されることによって神経障害性疼痛が寛解される

Inhibition of the kinase WNK1/HSN2 ameliorates neuropathic pain by restoring GABA inhibition

Research Article

Sci. Signal. 29 Mar 2016:
Vol. 9, Issue 421, pp. ra32
DOI: 10.1126/scisignal.aad0163

Kristopher T. Kahle1,2,*,†,‡, Jean-François Schmouth3,4,†, Valérie Lavastre3,4,†, Alban Latremoliere5, Jinwei Zhang6, Nick Andrews5, Takao Omura5, Janet Laganière3,4, Daniel Rochefort3,4, Pascale Hince3, Geneviève Castonguay3, Rébecca Gaudet3, Josiane C. S. Mapplebeck7, Susana G. Sotocinal7, JingJing Duan1, Catherine Ward5, Arjun R. Khanna2, Jeffrey S. Mogil7, Patrick A. Dion3,4, Clifford J. Woolf5, Perrine Inquimbert8, and Guy A. Rouleau3,4,*

1 Howard Hughes Medical Institute, Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2 Department of Neurosurgery, Boston Children’s Hospital, Boston, MA 02124, USA.
3 Montreal Neurological Institute and Hospital, McGill University, Montréal, Quebec H3A 2B4, Canada.
4 Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montréal, Quebec H3A 2B4, Canada.
5 F.M. Kirby Neurobiology Center, Boston Children’s Hospital and Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
6 MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit, College of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, Scotland, UK.
7 Department of Psychology and Centre for Research on Pain, McGill University, Montréal, Quebec H3A 0G1, Canada.
8 Institut des Neurosciences Cellulaires et Integratives, UPR 3212 Centre National de la Recherche Scientifique, and Universite de Strasbourg, 5 rue Blaise Pascal, F-67084 Strasbourg, France.

* Corresponding author. E-mail: guy.rouleau@mcgill.ca (G.A.R.); kristopher.kahle@yale.edu (K.T.K.)

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Departments of Neurosurgery, Pediatrics, and Cellular and Molecular Physiology, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06511, USA.

要約  HSN2は、キナーゼWNK1をコードする遺伝子の神経系で主なエクソンであり、先天性無痛症の常染色体劣性遺伝型で変異がみられる。HSN2を含むスプライスバリアントはWNK1/HSN2と表される。われわれは、Wnk1Hsn2エクソンを特異的に欠失させたノックアウトマウスを作製した。これらのマウスの脊髄ニューロンと末梢性感覚ニューロンの形態と分布は正常であったが、末梢神経の損傷後、冷刺激と機械的刺激に対する過敏性を示しにくかった。対照的に、炎症性疼痛モデルでは、対照マウスと同様の熱応答と機械的侵害受容反応がみられた。神経障害性疼痛の神経損傷モデルでは、WNK1/HSN2は、K+-Cl共輸送体KCC2のThr906とThr1007の阻害的リン酸化を亢進することによってKCC2の活性の不適応な低下に寄与し、これに付随して、疼痛を伝達する脊髄神経のGABA(γ-アミノ酪酸)による阻害の欠失が引き起こされた。電気生理学的解析では、WNK1/HSN2によってCl濃度が変化した。すなわち、GABAシグナル伝達によってマウス脊髄神経の過分極状態が増強される(ニューロン活性が低下する)のではなく軽減される(ニューロン活性が上昇する)方向に移行することが示された。WNKの活性を薬理学的に拮抗させると、冷異痛症と機械的痛覚過敏が軽減され、KCC2のThr906とThr1007のリン酸化が減少し、損傷した脊髄第二層ニューロンのGABAによる阻害(過分極)が解消された。これらのデータは、神経損傷後の神経障害性疼痛の機構について洞察を与えるものであり、その治療に向けた有力な治療標的を提供している。

Citation: K. T. Kahle, J.-F. Schmouth, V. Lavastre, A. Latremoliere, J. Zhang, N. Andrews, T. Omura, J. Laganière, D. Rochefort, P. Hince, G. Castonguay, R. Gaudet, J. C. S. Mapplebeck, S. G. Sotocinal, J. Duan, C.Ward, A. R. Khanna, J. S. Mogil, P. A. Dion, C. J.Woolf, P. Inquimbert, G. A. Rouleau, Inhibition of the kinase WNK1/HSN2 ameliorates neuropathic pain by restoring GABA inhibition. Sci. Signal. 9, ra32 (2016).

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