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JAK2の阻害はチロシンキナーゼ阻害剤耐性EGFR変異を有する肺腺がんの感受性を高める

JAK2 inhibition sensitizes resistant EGFR-mutant lung adenocarcinoma to tyrosine kinase inhibitors

Research Article

Sci. Signal. 29 Mar 2016:
Vol. 9, Issue 421, pp. ra33
DOI: 10.1126/scisignal.aac8460

Sizhi P. Gao1, Qing Chang1, Ninghui Mao1, Laura A. Daly1, Robert Vogel2, Tyler Chan1, Shu Hui Liu1, Eirini Bournazou1, Erez Schori1, Haiying Zhang3, Monica Red Brewer4,5, William Pao4,5, Luc Morris6, Marc Ladanyi7,8, Maria Arcila7, Katia Manova-Todorova9, Elisa de Stanchina10, Larry Norton1,11, Ross L. Levine1,8,11, Gregoire Altan-Bonnet2, David Solit1,8,11,12, Michael Zinda13, Dennis Huszar13,*, David Lyden3,14,15,†, and Jacqueline F. Bromberg1,11,†

1 Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, NY 10065, USA.
2 Computational Biology Program, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
3 Children’s Cancer and Blood Foundation Laboratories, Departments of Pediatrics, Cell and Developmental Biology, Weill Cornell Medical College (WCMC), New York, NY 10021, USA.
4 Division of Hematology/Oncology, Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC), Nashville, TN 37232, USA.
5 Personalized Cancer Medicine, VICC, Nashville, TN 37232, USA.
6 Department of Surgery, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
7 Department of Pathology, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
8 Human Oncology and Pathogenesis Program, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
9 Molecular Cytology, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
10 Antitumor Assessment, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
11 WCMC, New York, NY 10021, USA.
12 Metastasis Research Center, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
13 Oncology iMED, AstraZeneca, Waltham, MA 02451, USA.
14 Department of Pediatrics, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
15 Drukier Institute for Children’s Health, Meyer Cancer Center, WCMC, New York, NY 10021, USA.

† Corresponding author. E-mail: dcl2001@med.cornell.edu (D.L.); bromberj@mskcc.org (J.F.B.)

* Present address: Takeda Pharmaceutical Company Ltd., Cambridge, MA 02139, USA.

要約  上皮増殖因子受容体(EGFR)の変異を有する肺腺がんは、EGFRを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に応答するものの、必ず耐性が発現する。われわれはヤヌスキナーゼ(JAK)/シグナル伝達性転写因子3(STAT3)のシグナル伝達経路が、TKI耐性EGFR変異を有する非小細胞肺がん(NSCLC)細胞において異常に増強していることを見いだした。JAK2の阻害は、TKI耐性細胞株およびEGFR変異TKI耐性肺がんの異種移植モデルにおいて、EGFR阻害剤エルロチニブに対する感受性を回復させた。JAK2の阻害はEGFRをその負の調節因子であるサイトカインシグナル伝達抑制因子5(SOCS5)から分離し、それによりEGFRの存在量を増加させ、腫瘍細胞のEGFRシグナル伝達依存性を回復させた。さらにJAK2の阻害は、その活性がTKIによって遮断される、変異型と野生型のEGFRサブユニットのヘテロ二量体化をもたらした。われわれの結果は、JAK2の阻害がEGFR阻害剤に対する獲得耐性を圧倒する機序を解明し、EGFR依存性NSCLC治療のためにJAKとEGFR阻害剤の併用療法を用いることを支持している。

Citation: S. P. Gao, Q. Chang, N. Mao, L. A. Daly, R. Vogel, T. Chan, S. H. Liu, E. Bournazou, E. Schori, H. Zhang, M. Red Brewer, W. Pao, L. Morris, M. Ladanyi, M. Arcila, K. Manova-Todorova, E. de Stanchina, L. Norton, R. L. Levine, G. Altan-Bonnet, D. Solit, M. Zinda, D. Huszar, D. Lyden, J. F. Bromberg, JAK2 inhibition sensitizes resistant EGFR-mutant lung adenocarcinoma to tyrosine kinase inhibitors. Sci. Signal. 9, ra33 (2016).

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