JAK2の阻害はチロシンキナーゼ阻害剤耐性EGFR変異を有する肺腺がんの感受性を高める

Sci. Signal. 29 Mar 2016:
Vol. 9, Issue 421, pp. ra33
DOI: 10.1126/scisignal.aac8460

Sizhi P. Gao¹, Qing Chang¹, Ninghui Mao¹, Laura A. Daly¹, Robert Vogel², Tyler Chan¹, Shu Hui Liu¹, Eirini Bournazou¹, Erez Schori¹, Haiying Zhang³, Monica Red Brewer^4,5, William Pao^4,5, Luc Morris⁶, Marc Ladanyi^7,8, Maria Arcila⁷, Katia Manova-Todorova⁹, Elisa de Stanchina¹⁰, Larry Norton^1,11, Ross L. Levine^1,8,11, Gregoire Altan-Bonnet², David Solit^1,8,11,12, Michael Zinda¹³, Dennis Huszar^13,*, David Lyden^3,14,15,†, and Jacqueline F. Bromberg^1,11,†

¹ Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, NY 10065, USA.
² Computational Biology Program, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
³ Children's Cancer and Blood Foundation Laboratories, Departments of Pediatrics, Cell and Developmental Biology, Weill Cornell Medical College (WCMC), New York, NY 10021, USA.
⁴ Division of Hematology/Oncology, Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC), Nashville, TN 37232, USA.
⁵ Personalized Cancer Medicine, VICC, Nashville, TN 37232, USA.
⁶ Department of Surgery, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
⁷ Department of Pathology, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
⁸ Human Oncology and Pathogenesis Program, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
⁹ Molecular Cytology, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
¹⁰ Antitumor Assessment, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
¹¹ WCMC, New York, NY 10021, USA.
¹² Metastasis Research Center, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
¹³ Oncology iMED, AstraZeneca, Waltham, MA 02451, USA.
¹⁴ Department of Pediatrics, MSKCC, New York, NY 10065, USA.
¹⁵ Drukier Institute for Children's Health, Meyer Cancer Center, WCMC, New York, NY 10021, USA.

† Corresponding author. E-mail: dcl2001@med.cornell.edu (D.L.); bromberj@mskcc.org (J.F.B.)

* Present address: Takeda Pharmaceutical Company Ltd., Cambridge, MA 02139, USA.

要約 上皮増殖因子受容体（EGFR）の変異を有する肺腺がんは、EGFRを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に応答するものの、必ず耐性が発現する。われわれはヤヌスキナーゼ（JAK）／シグナル伝達性転写因子3（STAT3）のシグナル伝達経路が、TKI耐性EGFR変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）細胞において異常に増強していることを見いだした。JAK2の阻害は、TKI耐性細胞株およびEGFR変異TKI耐性肺がんの異種移植モデルにおいて、EGFR阻害剤エルロチニブに対する感受性を回復させた。JAK2の阻害はEGFRをその負の調節因子であるサイトカインシグナル伝達抑制因子5（SOCS5）から分離し、それによりEGFRの存在量を増加させ、腫瘍細胞のEGFRシグナル伝達依存性を回復させた。さらにJAK2の阻害は、その活性がTKIによって遮断される、変異型と野生型のEGFRサブユニットのヘテロ二量体化をもたらした。われわれの結果は、JAK2の阻害がEGFR阻害剤に対する獲得耐性を圧倒する機序を解明し、EGFR依存性NSCLC治療のためにJAKとEGFR阻害剤の併用療法を用いることを支持している。

Citation: S. P. Gao, Q. Chang, N. Mao, L. A. Daly, R. Vogel, T. Chan, S. H. Liu, E. Bournazou, E. Schori, H. Zhang, M. Red Brewer, W. Pao, L. Morris, M. Ladanyi, M. Arcila, K. Manova-Todorova, E. de Stanchina, L. Norton, R. L. Levine, G. Altan-Bonnet, D. Solit, M. Zinda, D. Huszar, D. Lyden, J. F. Bromberg, JAK2 inhibition sensitizes resistant EGFR-mutant lung adenocarcinoma to tyrosine kinase inhibitors. Sci. Signal. 9, ra33 (2016).