クラスIヒストンデアセチラーゼの阻害はTSC2依存的なmTORの抑制を介して心肥大を鈍らせる

Sci. Signal. 05 Apr 2016:
Vol. 9, Issue 422, pp. ra34
DOI: 10.1126/scisignal.aad5736

Cyndi R. Morales¹, Dan L. Li¹, Zully Pedrozo^1,2, Herman I. May¹, Nan Jiang¹, Viktoriia Kyrychenko¹, Geoffrey W. Cho¹, Soo Young Kim¹, Zhao V. Wang¹, David Rotter¹, Beverly A. Rothermel^1,3, Jay W. Schneider¹, Sergio Lavandero^1,2, Thomas G. Gillette¹, and Joseph A. Hill^1,3,*

¹ Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390-8573, USA.
² Advanced Center for Chronic Diseases, Facultad Ciencias Químicas y Farmacéuticas & Facultad Medicina, Universidad de Chile, Santiago 8380492, Chile.
³ Department of Molecular Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390-8573, USA.

* Corresponding author. E-mail: joseph.hill@utsouthwestern.edu

要約 ヒストンの翻訳後修飾を介するクロマチン構造変化は、細胞転写応答の鍵となる駆動因子として浮上している。クロマチンリモデリング酵素群の一つ、クラスIヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の薬理学的阻害によるこれらの転写応答調節は、いくつかのがん細胞タイプの増殖阻害に成功している。これらの阻害剤はまた、病的肥大を鈍らせ、さらに逆行させることにより、病理学的心臓リモデリングの病態形成を減弱させる。ラパマイシン標的（mTOR）は、mTOR複合体1（mTORC1）の一部として、病的および生理的な肥大の両方におけるタンパク質合成と代謝の変化を駆動する細胞増殖の重要なセンサーかつ制御因子である。われわれは、クラスI HDACの阻害が、mTOR活性の阻害を介して病的心肥大を抑制することを薬理学および遺伝学的方法により実証した。HDAC1およびHDAC2を遺伝的にサイレンシングしたマウスでは、胸部大動脈縮窄術（TAC）に応答した肥大が減少し、mTOR活性が低下した。われわれは、mTORの阻害剤である結節性硬化症2（TSC2）の存在量が、クラスI HDACを阻害したとき、心筋細胞における転写機構を介して増加することを示した。新生仔ラット心筋細胞では、TSC2の欠損は、mTOR活性のHDAC依存的阻害を無効にし、TSC2の発現増加は、フェニレフリン応答肥大を減少させるのに十分であった。これらの知見は、mTORおよびmTORのTSC2依存的な制御を、HDAC阻害剤が病的心成長を鈍らせる機構の重要な構成要素として指し示した。これらの結果はまた、mTOR活性を調節する手法を示唆し、心臓病におけるHDAC阻害剤のトランスレーショナルな開発を促進する。

Citation: C. R. Morales, D. L. Li, Z. Pedrozo, H. I. May, N. Jiang, V. Kyrychenko, G. W. Cho, S. Y. Kim, Z. V. Wang, D. Rotter, B. A. Rothermel, J. W. Schneider, S. Lavandero, T. G. Gillette, J. A. Hill, Inhibition of class I histone deacetylases blunts cardiac hypertrophy through TSC2-dependent mTOR repression. Sci. Signal. 9, ra34 (2016).