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ROCK2シグナル伝達は自己免疫の状況において複数のSTATに及ぼす反作用を介した濾胞性ヘルパーT細胞の一部の誘導に必要である

ROCK2 signaling is required to induce a subset of T follicular helper cells through opposing effects on STATs in autoimmune settings

Research Article

Sci. Signal. 19 Jul 2016:
Vol. 9, Issue 437, pp. ra73
DOI: 10.1126/scisignal.aad8953

Jonathan M. Weiss1,*, Wei Chen1,*, Melanie S. Nyuydzefe1,*, Alissa Trzeciak1, Ryan Flynn2, James R. Tonra1, Suzana Marusic3, Bruce R. Blazar2, Samuel D. Waksal1, and Alexandra Zanin-Zhorov1,†

1 Kadmon Research Institute, New York, NY 10016, USA.
2 Division of Blood and Marrow Transplantation, Department of Pediatrics and Masonic Cancer Center, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA.
3 Hooke Laboratories, Lawrence, MA 01843, USA.

† Corresponding author. Email: alexandra.zanin-zhorov@kadmon.com

* These authors contributed equally to this work.

要約 Rho結合キナーゼ2(ROCK2)は、ヒトヘルパーT 17(TH17)細胞と制御性T(Treg)細胞間のバランスを決定する。われわれは、正常および自己免疫状態下で抗体産生B細胞の生成を助ける濾胞性ヘルパーT(TFH)細胞の生成に果たすその役割を調べた。正常ヒトT細胞あるいは活性全身性エリテマトーデス(SLE)患者由来の末梢血単核細胞におけるROCK2の阻害は、ex vivo活性化により誘導されるTFH細胞の数および機能を低下させた。さらに、ROCK2活性の阻害は、遺伝子Bcl6およびPRDM1のプロモーターへのシグナル伝達転写活性化因子3(STAT3)の結合低下およびSTAT5の結合増加により、それぞれ、転写調節因子Bcl6(B細胞リンパ腫6)の存在量減少およびBlimp1の存在量増加を導いた。SLEのMRL/lprマウスモデルにおいて、選択的ROCK2阻害剤KD025の経口投与は、脾臓におけるTFH細胞および抗体産生形質細胞の数を二分の一に減少させ、TFH細胞とB細胞間の相互作用部位である脾臓胚中心の大きさを減少させた。KD025処置マウスは、未処置マウスのものと比較して、組織学的および臨床スコアの両方の実質的な改善を示し、Bcl6およびリン酸化STAT3の量の減少、および、STAT5リン酸化の増加を示した。合わせると、これらのデータは、ROCK2シグナル伝達が、STAT3およびSTAT5活性化の相互調節を介して自己免疫疾患により誘発されるTFH細胞の発生を制御するのに重要な役割を果たすことを示唆している。

Citation: J. M. Weiss, W. Chen, M. S. Nyuydzefe, A. Trzeciak, R. Flynn, J. R. Tonra, S. Marusic, B. R. Blazar, S. D. Waksal, A. Zanin-Zhorov, ROCK2 signaling is required to induce a subset of T follicular helper cells through opposing effects on STATs in autoimmune settings. Sci. Signal. 9, ra73 (2016).

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