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AMLにおける化学療法耐性を回避するための治療標的としてのCHK1

CHK1 as a therapeutic target to bypass chemoresistance in AML

Research Article

Sci. Signal. 13 Sep 2016:
Vol. 9, Issue 445, pp. ra90
DOI: 10.1126/scisignal.aac9704

Laure David1,2,3,*, Anne Fernandez-Vidal1,2,3,*, Sarah Bertoli1,2,3,4, Srdana Grgurevic1,2,3, Benoît Lepage3,5,6, Dominique Deshaies5, Naïs Prade7, Maëlle Cartel2,3, Clément Larrue2,3, Jean-Emmanuel Sarry2,3, Eric Delabesse2,3,7, Christophe Cazaux1,2,3, Christine Didier1,2,3, Christian Récher2,3,4,†,Stéphane Manenti1,2,3,†, and Jean-Sébastien Hoffmann1,2,3,†

1 Equipe Labellisée, La Ligue Contre Le Cancer, Toulouse, France.
2 Laboratoire d’Excellence Toulouse Cancer Labex TOUCAN, Cancer Research Center of Toulouse, Inserm U1037, CNRS ERL5294, Toulouse, France.
3 Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
4 Service d’hématologie, Institut Universitaire du Cancer Toulouse-Oncopole, 1 avenue Irène Joliot-Curie, 31059 Toulouse, Cedex 9, France.
5 Département d’Epidémiologie, Economie de la Santé et Santé Publique, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Toulouse, France.
6 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 1027, Epidémiologie et analyses en santé publique: Risques, maladies chroniques et handicaps, Faculté de médecine, Toulouse, France.
7 Service d’hématologie, Institut Universitaire du Cancer Toulouse-Oncopole, Toulouse, France.

Corresponding author. Email: jean-sebastien.hoffmann@inserm.fr (J.-S.H.); stephane.manenti@inserm.fr(S.M.); recher.christian@iuct-oncopole.fr (C.R.)

* These authors contributed equally to this work.

要約  DNA損傷を引き起こすDNA複製フォーク進行阻害剤、ヌクレオシドアナログのシタラビンは、現在、急性骨髄性白血病(AML)の治療に用いられている。われわれは、シタラビンベースの化学療法を受けた一連のAML患者198例を対象に、DNA複製のさまざまな側面に関与する遺伝子72個の発現について、予後予測における有用性を検討した。DNA複製チェックポイント遺伝子CHEK1 の高発現が、全生存期間、無イベント生存期間、無再発生存期間の短縮に関連する予後マーカーであることが明らかになり、 CHEK1 の発現から、より高頻度でより早期の寛解後再発を予測できると判断された。CHEK1 はチェックポイントキナーゼ1(CHK1)をコードし、CHK1は、DNA損傷によってDNA複製が障害されると、キナーゼATRにより活性化される。AML患者細胞におけるCHK1の高い存在量に、シタラビン投与時の、クローン形成能がより高いことおよびDNA複製フォーク進行がより効率的であることとの相関が認められた。CHK1の存在量が高い患者細胞を、CHK1のキナーゼ活性阻害剤SCH900776に曝露すると、シタラビン存在下でのクローン形成能とDNA複製の進行が低下した。これらの結果から、一部のAML細胞は、効率的なCHK1を介する複製ストレス応答に依存して生存しており、CHK1を阻害する治療戦略により、現在のシタラビンベース治療が広がり、薬剤耐性が克服される可能性のあることが示された。さらに、CHEK1 発現のモニタリングは、転帰の予測因子としても、CHK1阻害薬治療に適したAML患者を選択するためのマーカーとしても、使用できると考えられる。

Citation: L. David, A. Fernandez-Vidal, S. Bertoli, S. Grgurevic, B. Lepage, D. Deshaies, N. Prade, M. Cartel, C. Larrue, J.-E. Sarry, E. Delabesse, C. Cazaux, C. Didier, C. Récher, S. Manenti, J.-S. Hoffmann, CHK1 as a therapeutic target to bypass chemoresistance in AML. Sci. Signal. 9, ra90 (2016).

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