初代ヒトT細胞におけるフマル酸ジメチル感受性システインの化学プロテオームマップ

Sci. Signal. 13 Sep 2016:
Vol. 9, Issue 445, pp. rs10
DOI: 10.1126/scisignal.aaf7694

Megan M. Blewett¹, Jiji Xie², Balyn W. Zaro¹, Keriann M. Backus¹, Amnon Altman², John R. Teijaro^1,3,*, and Benjamin F. Cravatt^1,*

¹ Department of Chemical Physiology and The Skaggs Institute for Chemical Biology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
² Division of Cell Biology, La Jolla Institute for Allergy and Immunology, 9420 Athena Circle, La Jolla, CA 92037, USA.
³ Department of Immunology and Microbial Science, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.

* Corresponding author. Email: teijaro@scripps.edu (J.R.T.); cravatt@scripps.edu (B.F.C.)

要約

フマル酸ジメチル（DMF）は、多発性硬化症や乾癬などの自己免疫状態の治療に用いられる求電子性剤である。DMFの作用機序は不明であるが、タンパク質の共有結合的修飾を含む、あるいはDMFがフマル酸モノメチル（MMF）に変換されるプロドラッグとして機能する可能性がある。われわれは、DMFが、初代ヒトおよびマウスT細胞の活性化を阻害するが、MMFは阻害しないことを見出した。われわれは、定量的、部位特異的化学プロテオミクスプラットフォームを用いて、ヒトT細胞における2400以上のシステイン残基のDMF感受性を決定した。DMFには感受性があるがMMFにはないシステインは、タンパク質キナーゼCθ（PKCθ）を含むT細胞機能への生化学的または遺伝的関連が確立された幾つかのタンパク質で同定された。DMFは、PKCθのC2ドメインにあるCXXCモチーフを阻害することにより、共刺激受容体CD28とPKCθの結合を妨げた。これらのDMF感受性システインの変異はまた、PKCθ-CD28の相互作用およびT細胞の活性化を損ない、PKCθのC2ドメインをT細胞生物学の重要な機能的求電子感知モジュールとして指名した。

Citation: M. M. Blewett, J. Xie, B. W. Zaro, K. M. Backus, A. Altman, J. R. Teijaro, B. F. Cravatt, Chemical proteomic map of dimethyl fumarate-sensitive cysteines in primary human T cells.Sci. Signal. 9, rs10 (2016).