MLL再構成AMLのマウスモデルにおいてATRおよびATMのキナーゼ活性の標的化は抗腫瘍活性を示す

Sci. Signal. 13 Sep 2016:
Vol. 9, Issue 445, pp. ra91
DOI: 10.1126/scisignal.aad8243

Isabel Morgado-Palacin^1,*, Amanda Day^2,*, Matilde Murga^1,*, Vanesa Lafarga¹, Marta Elena Anton¹,Anthony Tubbs², Hua-Tang Chen², Aysegul Ergan², Rhonda Anderson², Avinash Bhandoola², Kurt G. Pike³, Bernard Barlaam³, Elaine Cadogan³, Xi Wang⁴, Andrew J. Pierce³, Chad Hubbard², Scott A. Armstrong⁴, André Nussenzweig^2,†, and Oscar Fernandez-Capetillo^1,5,†

¹ Genomic Instability Group, Spanish National Cancer Research Center, Madrid 28029, Spain.
² Laboratory of Genome Integrity, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
³ AstraZeneca, Cambridge CB4 0WG, UK.
⁴ Human Oncology and Pathogenesis Program and Department of Pediatrics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
⁵ Science for Life Laboratory, Division of Translational Medicine and Chemical Biology, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institute, Solna 17165, Sweden.

† Corresponding author. Email: ofernandez@cnio.es (O.F.-C.); nussenza@mail.nih.gov (A.N.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

［本文］急性骨髄性白血病（AML）の種々のサブタイプの中で、MLLがん遺伝子の染色体再構成を有する患者（AML-MLL）の予後は不良である。AML-MLL腫瘍細胞は、DNA損傷に応答して細胞周期停止とアポトーシスを誘導するタンパク質であるp53による反応が減弱していることから、現行の遺伝毒性治療には抵抗性である。DNAを損傷する化学物質に加え、がん治療に対する一般的な化学療法アプローチとしてDNA修復酵素を標的とすることが、取り組みの中心となっている。今回われわれは、DNA複製ストレスの主要センサーであるキナーゼATRを阻害することで、（MLL-ENL融合およびp53とは独立した構成的活性化型N-RASを有した）マウスAML^MLL細胞の染色体切断および細胞死が誘導されることを見いだした。さらに、正常免疫のAML^MLL同種移植マウスモデル並びにヒトAML-MLL細胞株の異種移植マウスにおいて、単剤としてのATR阻害は、腫瘍確立後の腫瘍量の減少と腫瘍増殖の抑制の両方により、抗腫瘍活性を示した。またわれわれは、DNA二重鎖切断を感知するキナーゼであるATMを阻害することでも、AML^MLLマウスの生存が促進されることを見いだした。まとめるとこれらのデータは、ATRまたはATMの阻害はAML、特にMLL誘導性の白血病の治療戦略候補であることを示唆していた。

Citation: I. Morgado-Palacin, A. Day, M. Murga, V. Lafarga, M. E. Anton, A. Tubbs, H.-T. Chen, A. Ergan, R. Anderson, A. Bhandoola, K. G. Pike, B. Barlaam, E. Cadogan, X. Wang, A. J. Pierce, C. Hubbard, S. A. Armstrong, A. Nussenzweig, O. Fernandez-Capetillo, Targeting the kinase activities of ATR and ATM exhibits antitumoral activity in mouse models of MLL-rearranged AML. Sci. Signal. 9, ra91 (2016).