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MLL再構成AMLのマウスモデルにおいてATRおよびATMのキナーゼ活性の標的化は抗腫瘍活性を示す

Targeting the kinase activities of ATR and ATM exhibits antitumoral activity in mouse models of MLL-rearranged AML

Research Article

Sci. Signal. 13 Sep 2016:
Vol. 9, Issue 445, pp. ra91
DOI: 10.1126/scisignal.aad8243

Isabel Morgado-Palacin1,*, Amanda Day2,*, Matilde Murga1,*, Vanesa Lafarga1, Marta Elena Anton1,Anthony Tubbs2, Hua-Tang Chen2, Aysegul Ergan2, Rhonda Anderson2, Avinash Bhandoola2, Kurt G. Pike3, Bernard Barlaam3, Elaine Cadogan3, Xi Wang4, Andrew J. Pierce3, Chad Hubbard2, Scott A. Armstrong4, André Nussenzweig2,†, and Oscar Fernandez-Capetillo1,5,†

1 Genomic Instability Group, Spanish National Cancer Research Center, Madrid 28029, Spain.
2 Laboratory of Genome Integrity, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
3 AstraZeneca, Cambridge CB4 0WG, UK.
4 Human Oncology and Pathogenesis Program and Department of Pediatrics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
5 Science for Life Laboratory, Division of Translational Medicine and Chemical Biology, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institute, Solna 17165, Sweden.

† Corresponding author. Email: ofernandez@cnio.es (O.F.-C.); nussenza@mail.nih.gov (A.N.)

* These authors contributed equally to this work.

要約  [本文]急性骨髄性白血病(AML)の種々のサブタイプの中で、MLLがん遺伝子の染色体再構成を有する患者(AML-MLL)の予後は不良である。AML-MLL腫瘍細胞は、DNA損傷に応答して細胞周期停止とアポトーシスを誘導するタンパク質であるp53による反応が減弱していることから、現行の遺伝毒性治療には抵抗性である。DNAを損傷する化学物質に加え、がん治療に対する一般的な化学療法アプローチとしてDNA修復酵素を標的とすることが、取り組みの中心となっている。今回われわれは、DNA複製ストレスの主要センサーであるキナーゼATRを阻害することで、(MLL-ENL融合およびp53とは独立した構成的活性化型N-RASを有した)マウスAMLMLL細胞の染色体切断および細胞死が誘導されることを見いだした。さらに、正常免疫のAMLMLL同種移植マウスモデル並びにヒトAML-MLL細胞株の異種移植マウスにおいて、単剤としてのATR阻害は、腫瘍確立後の腫瘍量の減少と腫瘍増殖の抑制の両方により、抗腫瘍活性を示した。またわれわれは、DNA二重鎖切断を感知するキナーゼであるATMを阻害することでも、AMLMLLマウスの生存が促進されることを見いだした。まとめるとこれらのデータは、ATRまたはATMの阻害はAML、特にMLL誘導性の白血病の治療戦略候補であることを示唆していた。

Citation: I. Morgado-Palacin, A. Day, M. Murga, V. Lafarga, M. E. Anton, A. Tubbs, H.-T. Chen, A. Ergan, R. Anderson, A. Bhandoola, K. G. Pike, B. Barlaam, E. Cadogan, X. Wang, A. J. Pierce, C. Hubbard, S. A. Armstrong, A. Nussenzweig, O. Fernandez-Capetillo, Targeting the kinase activities of ATR and ATM exhibits antitumoral activity in mouse models of MLL-rearranged AML. Sci. Signal. 9, ra91 (2016).

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