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マクロファージにおけるIκBαの後期合成はTLR4により活性化される古典的経路を非古典的NF-κB経路から遮断する

Late-phase synthesis of IκBα insulates the TLR4-activated canonical NF-κB pathway from noncanonical NF-κB signaling in macrophages

Research Article

Sci. Signal. 06 Dec 2016:
Vol. 9, Issue 457, pp. ra120
DOI: 10.1126/scisignal.aaf1129

Budhaditya Chatterjee1,2,*, Balaji Banoth1,*, Tapas Mukherjee1, Nandaraj Taye3, Bharath Vijayaragavan1,†, Samit Chattopadhyay3,‡, James Gomes2, and Soumen Basak1,§

1 Systems Immunology Laboratory, National Institute of Immunology, Aruna Asaf Ali Marg, New Delhi 110067, India.
2 Kusuma School of Biological Sciences, Indian Institute of Technology Delhi, Hauz Khas, New Delhi, India.
3 National Centre for Cell Science, Pune, India.

§ Corresponding author. Email: sobasak@nii.ac.in

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Molecular Cell Biology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel.

‡ Present address: Indian Institute of Chemical Biology, Kolkata, India.

要約  微生物感染が生じている間、核因子κB(NF-κB)転写因子が炎症性免疫応答を調整している。病原性物質は、κBαの阻害因子(IκBα)による速やかなネガティブフィードバックを受ける、ヘテロ二量体RelA:p50を介した古典的NF-κBシグナル伝達を利用している。免疫細胞の分化には非古典的NF-κB経路が必要であるが、両経路の間のクロストークが起こる可能性がある。同時に活性化される非古典的シグナル伝達は、p100前駆体からp52を生成する。p100の合成は古典的シグナル伝達により誘導され、それにより遅延作用型RelA:p52ヘテロ二量体が生成される。このようなクロストークにより上皮細胞における炎症性RelA活性が持続し、病原体の排除が確実になる。われわれは、マウスマクロファージ細胞株において、Toll様受容体4(TLR4)により活性化される古典的NF-κBシグナル伝達経路が、リンホトキシンβ受容体(LTβR)–誘導性の非古典的シグナル伝達から独立していることを見いだした。計算論的および生化学試験を組み合わせた結果、NF-κBに反応した、IκBαをコードするNfkbia発現の程度は、クロストークと逆相関とすることが示された。NF-κBの活性化に対するNfkbiaプロモーターの反応性は、線維芽細胞に比べマクロファージにおいて高かった。われわれは、この過敏性プロモーターが、TLR4およびLTβRを介したマクロファージの共刺激において生成されるRelA:p52二量体と結合し、その後の時点でIκBαの合成を引き起こし、これが遅延作用型のRelAクロストーク反応を抑制することを見いだした。まとめるとこれらのデータは、多様な系譜の細胞に同一のシグナル伝達ネットワークが存在するものの、シグナル伝達経路間の即応性のクロストークは細胞種特異的な調節を受けることを示唆している。われわれは、古典的NF-κB経路と非古典的NF-κB経路の断絶が、マクロファージを介した炎症の有害作用を抑制していると提案する。

Citation: B. Chatterjee, B. Banoth, T. Mukherjee, N. Taye, B. Vijayaragavan, S. Chattopadhyay, J. Gomes, S. Basak, Late-phase synthesis of IκBα insulates the TLR4-activated canonical NF-κB pathway from noncanonical NF-κB signaling in macrophages. Sci. Signal. 9, ra120 (2016).

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