ニューロピリン2アイソフォームNRP2bは肺がんのTGFβを介する進行を独自に後押しする

Sci. Signal. 17 Jan 2017:
Vol. 10, Issue 462,
DOI: 10.1126/scisignal.aag0528

Robert M. Gemmill^1,*, Patrick Nasarre^1,*, Joyce Nair-Menon¹, Federico Cappuzzo², Lorenza Landi³, Armida D'Incecco³, Hidetaka Uramoto⁴, Takeshi Yoshida⁵, Eric B. Haura⁵, Kent Armeson⁶, and Harry A. Drabkin^1,†

¹ Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA.
² Azienda Unità Sanitaria Locale della Romagna, Ravenna 48100, Italy.
³ Medical Oncology Department, Istituto Toscano Tumori, Ospedale Civile di Livorno, Viale Alfieri 36, Leghorn 57100, Italy.
⁴ Division of Thoracic Surgery, Kanazawa Medical University, 1-1 Daigaku, Uchinada 920-0293, Japan.
⁵ Department of Thoracic Oncology, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL 33612, USA.
⁶ Department of Public Health Sciences, Hollings Cancer Center, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA.

^† Corresponding author. Email: drabkin@musc.edu

^* These authors contributed equally to this work.

要約

ニューロピリン（NRP1およびNRP2）は、ヘパリン結合性増殖因子とクラス3セマフォリンの共受容体である。選択的スプライシングによって、NRP1およびNRP2の異なるアイソフォームが産生される。われわれは、非小細胞肺がん（NSCLC）細胞株において、トランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）シグナル伝達が、NRP2bの存在量を選択的に増加させることを見出した。NRP2bとNRP2aは、カルボキシル末端領域のみが異なる。NRP2bの存在により、培養細胞の増殖と原発腫瘍の増殖が抑制されたが、NRP2bは、培養細胞において、TGFβシグナル伝達に反応して細胞の遊走、マトリゲルへの浸潤、tumorsphere形成を増強し、異種移植マウスモデルにおいては転移を促進した。過剰発現したNRP2bのこれらの作用は、過剰発現したNRP2aの作用とは対照的である。キナーゼAKTの肝細胞増殖因子（HGF）誘発リン酸化が、NRP2bによって特異的に促進された一方で、HGF受容体METの阻害により、NRP2b依存性の細胞遊走が減弱した。NRP2aと異なり、NRP2bはPDZドメイン足場タンパク質であるGAIPカルボキシル末端相互作用タンパク質（GIPC1）に結合せず、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（PTEN）をごく弱く動員したことから、NRP2bを介する作用とNRP2aを介する作用との違いが説明できそうである。NSCLC患者腫瘍の解析により、NRP2b存在量は、免疫細胞チェックポイント受容体リガンドPD-L1の存在量と相関するとともに、腫瘍の上皮間葉転換（EMT）表現型、上皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤に対する耐性獲得、疾患の進行、患者の生存不良とも相関することが示された。NRP2bをノックダウンすると、培養NSCLC細胞において、EGFR阻害剤ゲフィチニブに対する耐性の獲得が減弱した。このように、NSCLCにおいてNRP2bは、TGFβに対する発がん反応に寄与し、患者の腫瘍進行と相関した。

Citation: R. M. Gemmill, P. Nasarre, J. Nair-Menon, F. Cappuzzo, L. Landi, A. D'Incecco, H. Uramoto, T. Yoshida, E. B. Haura, K. Armeson, H. A. Drabkin, The neuropilin 2 isoform NRP2b uniquely supports TGFβ-mediated progression in lung cancer. Sci. Signal. 10, eaag0528 (2017).