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PKAによるSer1928のリン酸化は急性高血糖および糖尿病時にL型Ca2+チャネルCaV1.2および血管収縮を刺激する

Ser1928 phosphorylation by PKA stimulates the L-type Ca2+ channel CaV1.2 and vasoconstriction during acute hyperglycemia and diabetes

Research Article

Sci. Signal. 24 Jan 2017:
Vol. 10, Issue 463,
DOI: 10.1126/scisignal.aaf9647

Matthew A. Nystoriak1,*, Madeline Nieves-Cintrón1, Tommaso Patriarchi1, Olivia R. Buonarati1, Maria Paz Prada1, Stefano Morotti1, Eleonora Grandi1, Julia Dos Santos Fernandes1, Katherine Forbush2, Franz Hofmann3, Kent C. Sasse4, John D. Scott2, Sean M. Ward5, Johannes W. Hell1, and Manuel F. Navedo1,†

1 Department of Pharmacology, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
2 Howard Hughes Medical Institute and Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
3 Department of Pharmacology and Toxicology, Technical University of Munich, Munich D80802, Germany.
4 Sasse Surgical Associates, Reno, NV 89502, USA.
5 Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada, Reno, NV 89557, USA.

† Corresponding author. Email: mfnavedo@ucdavis.edu

* Present address: Diabetes and Obesity Center, Department of Medicine, University of Louisville, 580 South Preston Street, Delia Baxter, Louisville, KY 40202, USA.

要約

糖尿病時の動脈筋細胞の高収縮および高血管緊張は、部分的に、L型CaV1.2チャネルに及ぼすグルコース上昇(高血糖)の影響に起因する。ネズミ動脈筋細胞において、キナーゼ依存性機構は、細胞外グルコースの増加に応答したCaV1.2活性の増加を媒介する。われわれは、マウスおよびヒト動脈筋細胞の筋鞘におけるプロテインキナーゼA(PKA)のナノメートル近傍に存在するCaV1.2チャネル孔形成サブユニット(α1C)の亜集団を同定した。この配置は、マウスにおけるA-キナーゼアンカータンパク質150(AKAP150)によるPKAの足場付けに依存していた。CaV1.2チャネル活性のグルコースによる増加は、PKA活性と関連し、Ser1928でのα1Cリン酸化をもたらした。低脂肪食(LFD)給餌マウスおよび非糖尿病患者の動脈と比較して、高脂肪食(HFD)給餌マウスおよび糖尿病患者の動脈は、Ser1928のリン酸化およびCaV1.2活性が増加していた。AKAP150欠損マウスまたはPKAに結合できないAKAP150変異体を発現するマウス由来の動脈筋細胞および動脈は、グルコース増加またはHFDに応答したSer1928のリン酸化およびCaV1.2電流密度の増加を示さなかった。 Ser1928のリン酸化の機能的役割と一致して、Ser1928をアラニンに突然変異させたCaV1.2(S1928A)を発現するノックインマウス由来の動脈筋細胞および動脈は、CaV1.2活性および血管収縮のグルコースによる増加を示さなかった。さらに、CaV1.2電流密度および筋原性緊張のHFD誘発性増加は、S1928Aノックインマウスにおいて妨げられた。これらの知見は、増加したグルコースへの曝露や糖尿病時の、AKAP標的化PKAによるCaV1.2チャネル活性および血管収縮の刺激におけるSer1928でのα1Cリン酸化の不可欠な役割を明らかにする。

Citation: M. A. Nystoriak, M. Nieves-Cintrón, T. Patriarchi, O. R. Buonarati, M. P. Prada, S. Morotti, E. Grandi, J. D. S. Fernandes, K. Forbush, F. Hofmann, K. C. Sasse, J. D. Scott, S. M. Ward, J. W. Hell, M. F. Navedo, Ser1928 phosphorylation by PKA stimulates the L-type Ca2+channel CaV1.2 and vasoconstriction during acute hyperglycemia and diabetes. Sci. Signal.10, eaaf9647 (2017).

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