ステロイド産生因子1によるVAV2発現の用量依存性制御が副腎皮質がんの細胞浸潤を誘導する

Sci. Signal. 07 Mar 2017:
Vol. 10, Issue 469,
DOI: 10.1126/scisignal.aal2464

Carmen Ruggiero^1,2,3,4, Mabrouka Doghman-Bouguerra^1,2,3,4, Silviu Sbiera⁵, Iuliu Sbiera⁵, Maddy Parsons⁶, Bruno Ragazzon^7,8,9, Aurélie Morin^9,10, Estelle Robidel^9,10, Judith Favier^9,10, Jérôme Bertherat^7,8,9, Martin Fassnacht¹¹, and Enzo Lalli^1,2,3,4,*

¹ Université Côte d'Azur, Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France.
² CNRS UMR7275, Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France.
³ NEOGENEX CNRS International Associated Laboratory, Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France.
⁴ Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France.
⁵ Division of Endocrinology and Diabetes, Department of Internal Medicine I, University Hospital, University of Würzburg, 97080 Würzburg, Germany.
⁶ Randall Division of Cell and Molecular Biophysics, King's College London, London SE1 1UL, U.K.
⁷ Inserm, U1016, Institut Cochin, 75014 Paris, France.
⁸ CNRS UMR8104, 75014 Paris, France.
⁹ Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 74014 Paris, France.
¹⁰ Inserm, UMR970, Paris Cardiovascular Research Centre, 75015 Paris, France.
¹¹ Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University of Würzburg, 97080 Würzburg, Germany.

* Corresponding author. Email: ninino@ipmc.cnrs.fr

要約

副腎皮質がん（ACC）は予後が不良なまれな内分泌悪性腫瘍である。ゲノム研究の結果、ACCの分子基盤の理解は進んだが、その予後に影響する因子はわかっていない。転写因子であるステロイド産生因子（SF-1、NR5A1とも呼ばれる）をコードする遺伝子の増幅はACCによく見られる遺伝子異常の1つである。ACCではSF-1コード遺伝子の発現亢進によって、細胞骨格を制御する低分子GTPアーゼに対するグアニンヌクレオチド交換因子であるVAV2の存在量が増加するが、われわれはこの増加に関与する転写制御機序を特定した。培養ACC細胞中のSF-1およびVAV2量を操作した結果、VAV2は、培養物（マトリゲル）およびin vivo（鶏胚漿尿膜）モデルにおいて、SF-1によって誘導される細胞骨格リモデリングおよび浸潤の重要因子であることが明らかになった。ACC患者コホートの分析の結果、VAV2量の多さがACC患者の予後不良と頑健な相関があることが示された。VAV2は創薬標的であるため、本所見から、VAV2の遮断は、ACC患者における転写の進行を阻害する新規の治療法となり得ることが示唆される。

Citation: C. Ruggiero, M. Doghman-Bouguerra, S. Sbiera, I. Sbiera, M. Parsons, B. Ragazzon, A. Morin, E. Robidel, J. Favier, J. Bertherat, M. Fassnacht, E. Lalli, Dosage-dependent regulation of VAV2 expression by steroidogenic factor-1 drives adrenocortical carcinoma cell invasion. Sci. Signal. 10, eaal2464 (2017).