RAF1/BRAFの二量体化がRASからERKおよびROKαへのシグナルを統合する

Sci. Signal. 07 Mar 2017:
Vol. 10, Issue 469,
DOI: 10.1126/scisignal.aai8482

Andrea Varga¹, Karin Ehrenreiter¹, Bertram Aschenbrenner¹, Pawel Kocieniewski², Marek Kochanczyk², Tomasz Lipniacki², and Manuela Baccarini^1,*

¹ Department of Microbiology, Immunology and Genetics, Max F. Perutz Laboratories, University of Vienna, Vienna, Austria.
² Institute of Fundamental Technological Research, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland.

* Corresponding author. Email: manuela.baccarini@univie.ac.at

要約

増殖因子受容体およびグアノシントリホスファターゼ（GTPase）RASの下流のセリン／スレオニンキナーゼであるBRAFとRAF1のヘテロ二量体は、マイトジェン活性化-細胞外シグナル制御プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）とその標的である細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）ファミリーを含むマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）モジュールの、重要な上流のキナーゼかつ活性化因子である。ERKモジュールの成分（MAPKKKであるBRAFおよびRAF1、MEK、ERK）間の直接的または足場タンパク質を介した相互作用が、シグナル伝達を促進する。またRAF1は、GTPase RHOのエフェクターで細胞骨格再編成の調節因子でもあるキナーゼROKαとの相互作用によって媒介される、腫瘍形成および遊走の制御にも不可欠な機能をもつ。われわれは変異動態解析と数学的モデルを組み合わせ、ERK経路ではRAF1とROKαの相互作用がRAF1の役割と連動していることを明らかにした。また、ROKαと相互作用してこれを阻害するリン酸化型RAF1が、RAF1とERKモジュールの相互作用の間に生成することを見出した。この機構はERK経路に可塑性を加え、ERKとRAFの両方のレベルでシグナルの多様性を可能にする。さらにこの機構は、ERK活性化と、RAF1によるROKα の制御および細胞骨格再編成とを結びつけることで、適切な増殖のタイミングと、細胞の形状、接着または遊走の変化を正確に調整することができる。

Citation: A. Varga, K. Ehrenreiter, B. Aschenbrenner, P. Kocieniewski, M. Kochanczyk, T. Lipniacki, M. Baccarini, RAF1/BRAF dimerization integrates the signal from RAS to ERK and ROKα. Sci. Signal. 10, eaai8482 (2017).