• ホーム
  • キナーゼTPL2がERKとp38のシグナル伝達を活性化し、好中球性炎症を促進する

キナーゼTPL2がERKとp38のシグナル伝達を活性化し、好中球性炎症を促進する

The kinase TPL2 activates ERK and p38 signaling to promote neutrophilic inflammation

Research Article

Sci. Signal. 18 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 475, eaah4273
DOI: 10.1126/scisignal.aah4273

Kate Senger, Victoria C. Pham, Eugene Varfolomeev, Jason A. Hackney, Cesar A. Corzo, Jenna Collier, Vivian W. C. Lau, Zhiyu Huang, Kajal Hamidzhadeh, Patrick Caplazi, Ivan Peng, A. Francesca Setiadi, Ross Francis, Andres Paler-Martinez, Youngsu C. Kwon, Vladimir Ramirez-Carrozzi, Yonglian Sun, Patricia W. Grigg, Merone Roose-Girma, Surinder Jeet, Kai H. Barck, Anna Pham, Naruhisa Ota, Connie Ha, Jeremy Stinson, Joseph Guillory, Lucinda Tam, Zora Modrusan, Claire Emson, Brent S. McKenzie, Michael J. Townsend, Richard A. D. Carano, Søren Warming, Domagoj Vucic, Jason DeVoss, Wyne P. Lee, Jennie R. Lill, and Ali A. Zarrin*

Genentech Research, Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.

* Corresponding author. Email: zarrin.ali@gene.com

要約

腫瘍進行遺伝子座2(TPL2、別名MAP3K8)は、インターロイキン-1受容体(IL-1R)、Toll様受容体(TLR)または腫瘍壊死因子受容体(TNFR)を介して刺激されたマクロファージにおいて、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)キナーゼであるMEK1およびMEK2(MEK1/2)をリン酸化し、ひいてはMAPK細胞外シグナル制御キナーゼ1(ERK1)およびERK2(ERK1/2)を活性化するMAPKキナーゼキナーゼ(MAP3K)である。われわれは、p38 MAPKシグナル伝達経路の活性化を通じた好中球のエフェクター機能の媒介という点で、TPL2が保存された重要な役割を果たしていることを記述する。好中球と単球の遺伝子発現のプロファイリングおよび機能研究から、好中球のTPL2の下流にMEK1/2非依存性の分岐点があることを明らかにした。生化学的解析から、これらの細胞のTPL2の下流エフェクターとして、MAPKキナーゼであるMEK3およびMEK6が、さらにMAPKであるp38αおよびp38δが同定された。In vitro試験のほかげっ歯類の炎症性疾患モデルにおいても、TPL2の触媒活性の遺伝子除去またはTPL2特異的阻害薬による治療的介入により、TLR4アゴニストであるリポ多糖体(LPS)の刺激に応答した好中球からの炎症メディエーターの生成が減少した。まとめるとこれらのデータは、MEK1/2依存性シグナル伝達のみならずMEK3/6依存性シグナル伝達も活性化して炎症反応を促進するTPL2は、1つの薬物標的であることを示唆している。

Citation: K. Senger, V. C. Pham, E. Varfolomeev, J. A. Hackney, C. A. Corzo, J. Collier, V. W. C. Lau, Z. Huang, K. Hamidzhadeh, P. Caplazi, I. Peng, A. F. Setiadi, R. Francis, A. Paler-Martinez, Y. C. Kwon, V. Ramirez-Carrozzi, Y. Sun, P. W. Grigg, M. Roose-Girma, S. Jeet, K. H. Barck, A. Pham, N. Ota, C. Ha, J. Stinson, J. Guillory, L. Tam, Z. Modrusan, C. Emson, B. S. McKenzie, M. J. Townsend, R. A. D. Carano, S. Warming, D. Vucic, J. DeVoss, W. P. Lee, J. R. Lill, A. A. Zarrin, The kinase TPL2 activates ERK and p38 signaling to promote neutrophilic inflammation. Sci. Signal. 10, eaah4273 (2017).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2017年4月18日号

Editors' Choice

ハイライト:チリダニによる喘息の発症を阻止する新たな方法

Research Article

FOXM1阻害因子RCM-1はアレルゲンに曝露されたマウスにおいて杯細胞の異形成を抑制し、IL-13とSTAT6のシグナル伝達を妨げる

カリウムの恒常性制御は枯草菌における二次メッセンジャー、サイクリック-ジAMPの必須機能である

キナーゼTPL2がERKとp38のシグナル伝達を活性化し、好中球性炎症を促進する

最新のResearch Article記事

2025年08月19日号

Hox-C12はβ2-アドレノセプターのcAMP/カルシウムフィードフォワードループとの共役を調整してトリプルネガティブ乳がんの浸潤を促進する

2025年08月19日号

アミリン受容体サブユニットの相互作用はアゴニストによって調節されシグナル伝達を決定する

2025年08月12日号

lncRNA EPIC1は、二本鎖RNAに誘導されるI型IFNシグナル伝達を抑制し、PD-1阻害に対するTNBC反応を促進するための治療標的となる

2025年08月05日号

腫瘍浸潤性の侵害受容ニューロンが免疫抑制を促進する

2025年07月29日号

USP5はFcεRIγを脱ユビキチン化して安定化させ、IgEに誘導されるマスト細胞の活性化とアレルギー性炎症を促進する