アンドロゲン受容体阻害剤誘導性の「BRCAness」とPARP阻害は去勢抵抗性前立腺がんに対して合成致死である

Sci. Signal. 23 May 2017:
Vol. 10, Issue 480, eaam7479
DOI: 10.1126/scisignal.aam7479

Likun Li¹, Styliani Karanika^1,*, Guang Yang¹, Jiangxiang Wang¹, Sanghee Park¹, Bradley M. Broom², Ganiraju C. Manyam², Wenhui Wu², Yong Luo¹, Spyridon Basourakos¹, Jian H. Song¹, Gary E. Gallick¹, Theodoros Karantanos^1,†, Dimitrios Korentzelos¹, Abul Kalam Azad¹, Jeri Kim¹, Paul G. Corn¹, Ana M. Aparicio¹, Christopher J. Logothetis¹, Patricia Troncoso³, Timothy Heffernan⁴, Carlo Toniatti⁵, Hyun-Sung Lee⁶, Ju-Seog Lee⁶, Xuemei Zuo¹, Wenjun Chang^1,‡, Jianhua Yin^1,‡, and Timothy C. Thompson^1,§

¹ Department of Genitourinary Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030-4009, USA.
² Department of Bioinformatics and Computational Biology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030-4009, USA.
³ Department of Pathology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030-4009, USA.
⁴ Institute for Applied Cancer Science, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030-4009, USA.
⁵ ORBIT (Oncology Research for Biologics and Immunotherapy Translation), The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030-4009, USA.
⁶ Department of Systems Biology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030-4009, USA.

§ Corresponding author. Email: timthomp@mdanderson.org

* Present address: Infectious Diseases Division, Warren Alpert Medical School of Brown University and Rhode Island Hospital, 593 Eddy Street, Physicians Office Building, Third Floor, Suite 328/330, Providence, RI 02903, USA.

† Present address: General Internal Medicine Section, Boston Medical Center, Boston University School of Medicine, 840 Harrison Avenue, Boston, MA 02118, USA.

‡ Present address: Department of Epidemiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China.

要約
BRCA1またはBRCA2の機能喪失変異を有するがんは、相同組換え（HR）と呼ばれるDNA損傷修復経路を欠損しており、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤の作用を非常に受けやすくなる。この機能状態と治療感受性は「BRCAness」と称され、いくつかの種類の乳がんに関連して認められることがもっとも一般的である。薬剤によりBRCAnessを誘導することによって、PARP阻害剤の使用を他の種類の腫瘍に拡大できる可能性がある。たとえば、BRCA変異は前立腺がん患者の約20％にしか存在しない。われわれは、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）細胞において、BRCA1、RAD54L、RMI2などの一連のHR関連遺伝子の発現が増加していることを見出した。アンドロゲン標的療法は通常、CRPC患者には有効でないが、アンドロゲン受容体阻害剤エンザルタミドは、CRPC細胞において、それらのHR遺伝子の発現を抑制することにより、HR欠損とBRCAnessを引き起こした。エンザルタミド投与に続いてPARP阻害剤オラパリブ（olaparib）を投与する「導入」治療戦略により、培養では前立腺がん細胞のDNA損傷誘発性の細胞死が促進されるとともに、クローン増殖が抑制され、マウスにおいては前立腺がん異種移植片の増殖が抑制された。したがって、抗アンドロゲン剤とPARP阻害剤の併用療法が、CRPC患者に有効であると考えられ、薬理学的なBRCAnessの誘導によって、PARP阻害剤の臨床用途が拡大する可能性があることが示唆される。

Citation: L. Li, S. Karanika, G. Yang, J. Wang, S. Park, B. M. Broom, G. C. Manyam, W. Wu, Y. Luo, S. Basourakos, J. H. Song, G. E. Gallick, T. Karantanos, D. Korentzelos, A. K. Azad, J. Kim, P. G. Corn, A. M. Aparicio, C. J. Logothetis, P. Troncoso, T. Heffernan, C. Toniatti, H.-S. Lee, J.-S. Lee, X. Zuo, W. Chang, J. Yin, T. C. Thompson, Androgen receptor inhibitor-induced "BRCAness" and PARP inhibition are synthetically lethal for castration-resistant prostate cancer. Sci. Signal. 10, eaam7479 (2017).