ケモカイン受容体CCR2と単球走化性タンパク質との選択的結合および活性化の重要な決定因子

Sci. Signal. 23 May 2017:
Vol. 10, Issue 480, eaai8529
DOI: 10.1126/scisignal.aai8529

Zil E. Huma¹, Julie Sanchez¹, Herman D. Lim², Jessica L. Bridgford^1,2, Cheng Huang¹, Bradyn J. Parker¹, Jiann G. Pazhamalil¹, Benjamin T. Porebski¹, Kevin D. G. Pfleger³, J. Robert Lane², Meritxell Canals^2,*, and Martin J. Stone^1,*

¹ Infection and Immunity Program, Monash Biomedicine Discovery Institute, and Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria 3800, Australia.
² Drug Discovery Biology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria 3052, Australia.
³ Molecular Endocrinology and Pharmacology, Harry Perkins Institute of Medical Research, QEII Medical Centre; and Centre for Medical Research, University of Western Australia, Crawley and Dimerix Bioscience Limited, Nedlands, Western Australia, Australia.

* Corresponding author. Email: martin.stone@monash.edu (M.J.S.); meri.canals@monash.edu (M.C.)

要約
ケモカインとその受容体は、正常な免疫機能および炎症性疾患において白血球の輸送を協奏的に引き起こす。多様なケモカインが同じ受容体で異なる応答を誘発することができる。単球走化性タンパク質-1（MCP-1、別名CCL2）と異なり、ケモカインMCP-2（CCL8）およびMCP-3（CCL7）はその共通受容体CCR2の部分アゴニストである。CCR2は、アテローム性動脈硬化症、肥満および2型糖尿病の病理に寄与する、単球およびマクロファージの遊走の主要調節因子である。MCP-1とMCP-3のキメラを用いた実験を通じて、われわれは、これら2種類のケモカインのCCR2との結合およびシグナル伝達の選択性の両方の一次決定因子として、ケモカインのアミノ末端領域を同定した。CCR2変異体の解析から、ケモカインのアミノ末端は、CCR2の膜貫通型ヘリックス束内の主要なサブポケットと相互作用し、これは、その受容体のマイナーなサブポケットと他の一部のケモカインとの相互作用とは異なることが示された。これらの結果は、主要なサブポケットがCCR2の低分子阻害因子開発の標的であることを示唆している。

Citation: Z. E. Huma, J. Sanchez, H. D. Lim, J. L. Bridgford, C. Huang, B. J. Parker, J. G. Pazhamalil, B. T. Porebski, K. D. G. Pfleger, J. R. Lane, M. Canals, M. J. Stone, Key determinants of selective binding and activation by the monocyte chemoattractant proteins at the chemokine receptor CCR2. Sci. Signal. 10, eaai8529 (2017).