グルココルチコイド-Angptl4-セラミド軸はPP2AおよびPKCζを介してインスリン抵抗性を誘導する

Sci. Signal. 25 Jul 2017:
Vol. 10, Issue 489, eaai7905
DOI: 10.1126/scisignal.aai7905

Tzu-Chieh Chen^1,2, Daniel I. Benjamin^1,2, Taiyi Kuo^2,3, Rebecca A. Lee^2,3, Mei-Lan Li², Darryl J. Mar², Damian E. Costello^2,3, Daniel K. Nomura^1,2,3,4, and Jen-Chywan Wang^1,2,3,*

¹ Metabolic Biology Graduate Program, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720-3104, USA.
² Department of Nutritional Sciences and Toxicology, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720-3104, USA.
³ Endocrinology Graduate Program, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720-3104, USA.
⁴ Departments of Chemistry and Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720-3104, USA.

* Corresponding author. Email: walwang@berkeley.edu

要約
慢性的なグルココルチコイド曝露は、インスリン抵抗性の発症と関係している。われわれは、グルココルチコイド誘導インスリン抵抗性が、白色脂肪組織のグルココルチコイド誘導性脂肪分解を媒介する、分泌タンパク質アンギオポイエチン様4をコードするグルココルチコイド標的遺伝子Angptl4の除去時に減弱することを示した。メタボロミクスプロファイリングにより、われわれは、グルココルチコイド処理が、Angptl4依存的にセラミド合成経路の酵素を誘導することにより、肝臓セラミド濃度を増加させることを明らかにした。Angptl4はまた、グルココルチコイドがセラミド、タンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）およびプロテインキナーゼCζ（PKCζ）の下流エフェクターの活性を刺激するのに必要であった。われわれはさらに、PP2Aのノックダウン、PKCζまたはセラミド合成の阻害が、野生型マウスにおけるグルココルチコイド誘導グルコース不耐性を防ぐことを示した。さらに、PKCζまたはセラミド合成の阻害が、Angptl4^−/−マウスのグルコース耐性をさらに改善することはなく、これらの分子がAngptl4の主要な下流エフェクターであることを示唆した。合わせると、これらの研究は、全身インスリン抵抗性を誘導するグルココルチコイド増強肝臓セラミド産生におけるAngptl4の重要な役割を証明している。

Citation: T.-C. Chen, D. I. Benjamin, T. Kuo, R. A. Lee, M.-L. Li, D. J. Mar, D. E. Costello, D. K. Nomura, J.-C. Wang, The glucocorticoid-Angptl4-ceramide axis induces insulin resistance through PP2A and PKCζ. Sci. Signal. 10, eaai7905 (2017).