TCR刺激性の細胞表面CD46発現の変化が1型制御性T細胞を生成する

Sci. Signal. 24 Oct 2017:
Vol. 10, Issue 502, eaah6163
DOI: 10.1126/scisignal.aah6163

Siobhan Ni Choileain^1,*,†, Joanne Hay^1,*, Joelle Thomas², Anna Williams³, Matthieu M. Vermeren¹, Cecile Benezech⁴, Mario Gomez-Salazar¹, Owen R. Hugues⁵, Sonja Vermeren¹, Sarah E. M. Howie¹, Ian Dransfield¹, and Anne L. Astier^1,6,‡

¹ Medical Research Council (MRC) Centre for Inflammation Research, University of Edinburgh, Queen's Medical Research Institute, Edinburgh EH16 4TJ, UK.
² Université Claude Bernard Lyon I, CNRS UMR 5310-INSERM U1217, F-69100 Lyon, France.
³ MRC Centre for Regenerative Medicine, University of Edinburgh, Edinburgh EH16 4UU, UK.
⁴ UK Centre for Cardiovascular Science, University of Edinburgh, Edinburgh EH16 4TJ, UK.
⁵ Millipore (U.K.) Limited, Croxley Green Business Park, Watford, Hertfordshire WD18 8ZB, UK.
⁶ Centre de Physiopathologie Toulouse-Purpan, INSERM U1043, CNRS U5282, Université de Toulouse, Toulouse F-31300, France.

‡ Corresponding author. Email: anne.astier@inserm.fr

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Neurology, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.

要約
制御性T細胞の機能の欠如は、多発性硬化症（MS）など自己免疫疾患の発症の重要な要因である。補体制御性タンパク質CD46のライゲーションは、ヘルパーT細胞1型（T_H1）エフェクター細胞からインターロイキン-10（IL-10）分泌性1型制御性T細胞（Tr1細胞）への分化を促進するが、MS患者ではこの経路が欠損している。3つのN-グリコシル化部位と複数のO-グリコシル化部位を含むCD46の外部ドメインの切断が、CD46によるT細胞活性化を可能にする。われわれは、T細胞受容体（TCR）-CD3複合体の刺激が、O-グリコシル化依存性の見かけのCD46分子量の減少と関連していることを見出した。CD46のO-グリコシル化状態のCD3刺激性の変化は、CD46のプロセシングとその後のT細胞シグナル伝達を低下させた。T細胞の活性化の間、CD46は免疫シナプスに動員されたが、これにはO-グリコシル化部位に豊富に含まれるそのセリン、スレオニン、プロリンリッチ（STP）領域を必要とした。免疫シナプスへのCD46の動員は、T細胞を炎症性サイトカインインターフェロン-γ（IFN-γ）産生型からIL-10産生型に切り替えた。さらに、MS患者から単離したCD4⁺T細胞はCD3刺激性のCD46量減少を示さず、細胞表面のCD46量増加を示した。まとめると、これらのデータは、T細胞上CD46の制御機能の根底に考えられる機構を示唆している。われわれの所見は、この経路がなぜMS患者において欠損しているかを説明し、また、将来的な免疫療法の設計に役立つと思われるMSの発症機序に知見をもたらすと考えられる。

Citation: S. Ni Choileain, J. Hay, J. Thomas, A. Williams, M. M. Vermeren, C. Benezech, M. Gomez-Salazar, O. R. Hugues, S. Vermeren, S. E. M. Howie, I. Dransfield, A. L. Astier, TCRstimulated changes in cell surface CD46 expression generate type 1 regulatory T cells. Sci. Signal. 10, eaah6163 (2017).