セラミドは一次繊毛におけるTGF-β受容体I/IIの輸送とシグナル伝達を阻害して細胞遊走と腫瘍転移を減弱させる

Sci. Signal. 24 Oct 2017:
Vol. 10, Issue 502, eaam7464
DOI: 10.1126/scisignal.aam7464

Salih Gencer^1,2,*, Natalia Oleinik¹,^2,*, Jisun Kim^1,2, Shanmugam Panneer Selvam^1,2, Ryan De Palma^1,2, Mohammed Dany^1,2, Rose Nganga^1,2, Raquela J. Thomas^1,2, Can E. Senkal^1,2,†, Philip H. Howe^1,2, and Besim Ogretmen^1,2,‡

¹ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical University of South Carolina, 125 Ashley Avenue, Charleston, SC 29425, USA.
² Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas Street, Charleston, SC 29425, USA.

‡ Corresponding author. Email: ogretmen@musc.edu

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Medicine and Stony Brook Cancer Center, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794, USA.

要約
トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）受容体IおよびII（TβRI/II）と、一次繊毛局在性ソニックヘッジホッグ（Shh）経路によるシグナル伝達は、細胞遊走を促進し、結果として腫瘍転移を進める。一方、スフィンゴ脂質のセラミドは、細胞増殖と腫瘍転移を抑制する。われわれは、セラミド代謝によって、TβRI/IIの一次繊毛への輸送が阻害され、TβRI/IIとShh経路のクロストークが減弱されるかどうかを検討した。セラミド合成酵素4（CerS4）により生成されたセラミドは、TβRIと抑制因子Smad7の結合を安定化させ、TβRI/IIの一次繊毛への輸送を制限することがわかった。種々のがん細胞において、シグナルは伝達するがSmad7と相互作用しない変異TβRIを発現させると、CerS4を介する遊走抑制が妨げられた。CerS4を遺伝的に欠失またはノックダウンさせると、Smad7-TβRI抑制性複合体の形成が妨げられ、これまで知られていなかったTβRI内の繊毛標的シグナル（Ala³¹Thr³²Ala³³Leu³⁴Gln³⁵）を介して、TβRIと輸送体Arl6の結合が増強された。繊毛標的シグナルを変異させると、TβRIの一次繊毛への輸送が消失した。TβRIの一次繊毛への局在化により、Shhシグナル伝達の主要メディエーターであるスムーズンド（Smo）が活性化され、細胞の遊走と浸潤が刺激された。CerS4欠損4T1乳がん細胞の繊毛におけるTβRI-Smo間クロストークは、野生型マウスとCerS4欠損マウスのいずれでも、同所性同種移植片からの肝転移を誘導し、この誘導は、Smad7の過剰発現または鞭毛内輸送タンパク質88（IFT88）のノックダウンにより阻止された。全体として、これらのデータからは、一次繊毛の細胞膜で選択的にTβRI/II-Shhシグナル伝達を制限することによって細胞の遊走と浸潤を抑制する、セラミド依存性の機構が明らかになっている。

Citation: S. Gencer, N. Oleinik, J. Kim, S. Panneer Selvam, R. De Palma, M. Dany, R. Nganga, R. J. Thomas, C. E. Senkal, P. H. Howe, B. Ogretmen, TGF-β receptor I/II trafficking and signaling at primary cilia are inhibited by ceramide to attenuate cell migration and tumor metastasis. Sci. Signal.10, eaam7464 (2017).