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脆弱X症候群モデルマウスにおけるeIF4E-eIF4Gの相互作用の抑制はタンパク質合成とアクチン動態のバランスを回復させる

Reducing eIF4E-eIF4G interactions restores the balance between protein synthesis and actin dynamics in fragile X syndrome model mice

Research Article

Sci. Signal. 07 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 504, eaan0665
DOI: 10.1126/scisignal.aan0665

Emanuela Santini1,2,*, Thu N. Huynh1,†,‡, Francesco Longo1,‡, So Yeon Koo1, Edward Mojica1, Laura D'Andrea3, Claudia Bagni3,4,5,6, and Eric Klann1,§

1 Center for Neural Science, New York University, New York, NY 10003, USA.
2 Department of Neurology, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
3 Department of Biomedicine and Prevention, University of Rome "Tor Vergata," 00133 Rome, Italy.
4 Center for Human Genetics and Leuven Research Institute for Neuroscience and Disease, KU Leuven, 3000 Leuven, Belgium.
5 VIB Center for the Biology of Disease, 3000 Leuven, Belgium.
6 Department of Fundamental Neuroscience, University of Lausanne, 1005 Lausanne, Switzerland.

§ Corresponding author. Email: eklann@cns.nyu.edu

* Present address: Department of Neurology, Columbia University, New York, NY 10032, USA.

† Present address: Brain and Mind Research Institute and Department of Psychiatry, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.

‡ These authors contributed equally to this work.

要約
脆弱X症候群(FXS)は遺伝性知的障害および自閉症スペクトラム障害の最も一般的な病型である。FXSは、標的mRNAの翻訳を抑制するmRNA結合タンパク質である脆弱X精神遅滞タンパク質(FMRP)をコードしている、FMR1遺伝子のサイレンシングにより引き起こされる。FMRPが翻訳を抑制する1つの機序は、それと細胞質FMRP相互作用タンパク質1(CYFIP1)の会合であり、それにより下流の真核生物翻訳開始因子4E(eIF4E)が隔離および阻害される。CYFIP1はFMRP-eIF4E複合体とRac1-Wave調節複合体の間を往復し、それによって翻訳調節をアクチン動態と樹状突起スパインの形状に結びつけているが、FMRPを欠損しているFXSモデルマウスではこれが調節不全に陥っている。eIF4EとeIF4は翻訳開始の重要な相互作用パートナーであるが、それらの相互作用を遮断する4EGI-1でGFXSマウスを処理すると、海馬依存性記憶およびスパインの形状の障害が回復した。また4EGI-1はFXSマウスにおいて、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)を介した長期抑圧(LTD)の亢進、Rac1-p21活性型キナーゼ(PAK)-コフィリンシグナル伝達の亢進、アクチン動態の変化、およびCYFIP1/eIF4EとCYFIP1/Rac1間の相互作用の調節不全といった表現型を正常化した。われわれの所見は、タンパク質合成とアクチン動態の不均衡がFXSマウスの病態生理に寄与しているという概念と一致し、また、eIF4Eの標的化がFXSの治療戦略になり得ることを示唆している。

Citation: : E. Santini, T. N. Huynh, F. Longo, S. Y. Koo, E. Mojica, L. D'Andrea, C. Bagni, E. Klann, Reducing eIF4E-eIF4G interactions restores the balance between protein synthesis and actin dynamics in fragile X syndrome model mice. Sci. Signal. 10, eaan0665 (2017).

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