酵素的に酸化された膜脂質のネットワークはカルシウム依存性凝固因子結合を支持し止血を維持する

Sci. Signal. 28 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 507, eaan2787
DOI: 10.1126/scisignal.aan2787

Sarah N. Lauder^1,2, Keith Allen-Redpath^1,2,*, David A. Slatter^1,2,*, Maceler Aldrovandi^1,2, Anne O'Connor^1,2, Daniel Farewell³, Charles L. Percy^1,2, Jessica E. Molhoek⁴, Sirpa Rannikko^5,6, Victoria J. Tyrrell^1,2, Salvatore Ferla⁷, Ginger L. Milne⁸, Alastair W. Poole⁹, Christopher P. Thomas^1,2,7, Samya Obaji^1,2, Philip R. Taylor^1,2, Simon A. Jones^1,2, Phillip G. de Groot⁴, Rolf T. Urbanus⁴, Sohvi Hörkkö^5,6, Stefan Uderhardt¹⁰, Jochen Ackermann¹⁰, P. Vince Jenkins¹¹, Andrea Brancale⁷, Gerhard Krönke¹⁰, Peter W. Collins^1,2,†, and Valerie B. O'Donnell^1,2,†

¹ Systems Immunity Research Institute, Cardiff University, Heath Park, Cardiff CF14 4XN, UK.
² Division of Infection and Immunity, Cardiff University, Cardiff CF14 4XN, UK.
³ Division of Population Medicine, Cardiff University, Cardiff CF14 4XN, UK.
⁴ Department of Clinical Chemistry and Haematology, University of Utrecht, University Medical Center Utrecht, Utrecht 3584 CX, Netherlands.
⁵ Department of Medical Microbiology and Immunology, Research Unit of Biomedicine, Finland and Medical Research Center, University of Oulu, P.O. Box 5000, Oulu 90220, Finland.
⁶ Nordlab Oulu, University Hospital, Oulu 90220, Finland.
⁷ Welsh School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University, Cardiff CF14 4XN, UK.
⁸ Division of Clinical Pharmacology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37240, USA.⁹ School of Physiology, Pharmacy and Neuroscience, Medical Sciences Building, University Walk, Bristol BS8 1TD, UK.
¹⁰ Department of Internal Medicine and Institute for Clinical Immunology, University Hospital Erlangen, Erlangen, Germany.
¹¹ Institute of Molecular Medicine, St James's Hospital, Dublin, Ireland.

† Corresponding author. Email: o-donnellvb@cardiff.ac.uk (V.B.O.); collinspw@cardiff.ac.uk (P.W.C.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
血液凝固は、細菌の侵入を防ぐことにより自然免疫系の一部として機能し、失血を止める（止血）のに重要である。凝固には、活性化血小板および白血球の外膜表面が関わる。リピドーム、遺伝学、生化学、および数理モデリング手法を用いて、白血球または血小板リポキシゲナーゼ（LOX）の活性によって生成された酵素的酸化リン脂質（eoxPL）が、正常な止血に必要であり、Ca²⁺およびホスファチジルセリン（PS）依存的に凝固因子活性を促進することを見出した。野生型マウスでは、ヒドロキシエイコサテトラエン酸リン脂質（HETE-PL）は、凝固を増強し、p12-LOXまたは12/15-LOXの活性を遺伝的に欠く凝固欠損個体において正常な止血を回復させた。マウスの血小板は、22種のeoxPLを産生し、p12-LOXが存在しない場合、それらすべてが欠損していた。血栓性疾患抗リン脂質抗体症候群（APS）のヒトは、健常対照よりも統計的に有意に、血小板および白血球におけるHETE-PLが増加し、HETE-PL免疫反応性が高かった。HETE-PLは、APS症状の原因となる自己免疫反応性の中心と考えられる事象である、血清タンパク質β2GP1（β2-糖タンパク質1）の膜結合を増強した。APSおよび対照被験者由来の血小板中の47の血小板eoxPL種の相関ネットワーク分析によって、それらの酵素起源が同定され、APSにおいて31種のp12-LOX由来eoxPL分子の量が顕著に増加するという、複雑な制御ネットワークが明らかにされた。まとめると、循環血液細胞は、HETE-PLを含むeoxPL分子のネットワークを生成し、それが、血液凝固を促進するために膜特性を変化させ、APS患者の過度の凝固と免疫反応性に寄与する。

Citation: S. N. Lauder, K. Allen-Redpath, D. A. Slatter, M. Aldrovandi, A. O'Connor, D. Farewell, C. L. Percy, J. E. Molhoek, S. Rannikko, V. J. Tyrrell, S. Ferla, G. L. Milne, A. W. Poole, C. P. Thomas, S. Obaji, P. R. Taylor, S. A. Jones, P. G. de Groot, R. T. Urbanus, S. Hörkkö, S. Uderhardt, J. Ackermann, P. Vince Jenkins, A. Brancale, G. Krönke, P. W. Collins, V. B. O'Donnell, Networks of enzymatically oxidized membrane lipids support calcium-dependent coagulation factor binding to maintain hemostasis. Sci. Signal. 10, eaan2787 (2017).