Orai1の膜貫通ヘリックスの結合性がカルシウム依存性の転写に必要な2つのゲートを調節する

Sci. Signal. 28 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 507, eaao0358
DOI: 10.1126/scisignal.aao0358

Irene Frischauf¹, Monika Litviňuková^1,2,*, Romana Schober^1,*, Vasilina Zayats^3,4, Barbora Svobodová⁵, Daniel Bonhenry³, Victoria Lunz¹, Sabrina Cappello^6,7, Laura Tociu^3,8, David Reha^3,9, Amrutha Stallinger¹⁰, Anna Hochreiter¹¹, Teresa Pammer¹, Carmen Butorac¹, Martin Muik¹, Klaus Groschner⁵, Ivan Bogeski⁶, Rüdiger H. Ettrich^3,9, Christoph Romanin¹, and Rainer Schindl^5,†

¹ Institute of Biophysics, JKU Life Science Center, Johannes Kepler University Linz, Linz A-4020, Austria.
² Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Cardiovascular and Metabolic Sciences, Berlin D-13125, Germany.
³ Center for Nanobiology and Structural Biology, Institute of Microbiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, Nové Hrady CZ-373 33, Czech Republic.
⁴ Center of New Technologies, University of Warsaw, Warsaw 02-097, Poland.
⁵ Institute for Biophysics, Medical University of Graz, Graz A-8010, Austria.
⁶ Molecular Physiology, Institute of Cardiovascular Physiology, University Medical Center, Georg August University Göttingen, Göttingen, Niedersachsen 37073, Germany.
⁷ Department of Biophysics, Center for Integrative Physiology and Molecular Medicine, Medical Faculty, Saarland University, Homburg D-66421, Germany.
⁸ University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
⁹ Faculty of Sciences, University of South Bohemia, Nové Hrady CZ-373 33, Czech Republic.
¹⁰ Institute for Molecular Biosciences, Karl-Franzens-University Graz, Graz A-8010, Austria.
¹¹ Institute for Experimental and Clinical Cell Therapy, Paracelsus Medical University, Salzburg A-5020, Austria.

† Corresponding author. Email: rainer.schindl@medunigraz.at

* These authors contributed equally to this work.

要約
Orai1チャネルは、Ca²⁺シグナル伝達を調節するために小胞体内のCa²⁺貯蔵の枯渇と、Ca²⁺シグナル伝達を調節するためのCa²⁺センサーSTIM1との相互作用を必要とする。Orai1に媒介されるCa²⁺流入の変化は、免疫不全、管状ミオパチー、がんなど、いくつかの病態と関連付けられている。われわれは、大規模ながんゲノミクスデータセットを用いて機能障害性Orai1変異体のスクリーニングを行った。同定されたOrai1変異体のうちの5つが、ゲート開閉の恒常的活性化と転写活性化を引き起こした。解析では、ある特定の複数のOrai1変異が、Orai1チャネルのゲート開閉を引き起こす部位であるチャネル孔を取り巻く膜貫通2ヘリックス内で、クラスターとして存在することが明らかにされた。恒常的に開口したOrai1変異チャネルの解析では、Ca²⁺流入を可能にする2つの基本ゲートの存在が明らかにされた。アルギニン側鎖を置換するとチャネル孔を遮断できないようになり、また疎水性の孔領域では水分子鎖が形成された。まとめると、今回の結果から、遺伝子の転写を伴うCa²⁺浸透を引き起こすOrai1変異クラスターが同定され、Orai1のゲート開閉機構が明らかにされた。

Citation: I. Frischauf, M. Litviňuková, R. Schober, V. Zayats, B. Svobodová, D. Bonhenry, V. Lunz, S. Cappello, L. Tociu, D. Reha, A. Stallinger, A. Hochreiter, T. Pammer, C. Butorac, M. Muik, K. Groschner, I. Bogeski, R. H. Ettrich, C. Romanin, R. Schindl, Transmembrane helix connectivity in Orai1 controls two gates for calcium-dependent transcription. Sci. Signal. 10, eaao0358 (2017).