発がん性PI3Kはシスチン-グルタミン酸対向輸送体xCTを介して乳がん細胞のメチオニン依存性を促進する

Sci. Signal. 19 Dec 2017:
Vol. 10, Issue 510, eaao6604
DOI: 10.1126/scisignal.aao6604

Evan C. Lien^1,*, Laura Ghisolfi¹, Renee C. Geck¹, John M. Asara2,³, and Alex Toker^1,2,3,4,†

¹ Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
² Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston 02215 MA, USA.
³ Cancer Center, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
⁴ Ludwig Center at Harvard, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

† Corresponding author. Email: atoker@bidmc.harvard.edu

* Present address: Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

要約
前駆体ホモシステインはメチオニンを産生するメチオニンサイクルを介して、もしくはシステインを合成するトランススルフレーション経路を介して代謝される。あるいは、システインはその酸化型であるシスチンの取込みを介して得られる。多くのがん細胞はメチオニン依存性を示し、メチオニンをホモシステインに置換した増殖培地中では、増殖が阻害される。本研究では、発がん性PIK3CA および、xCTとも呼ばれシスチントランスポーターをコードする遺伝子であるSLC7A11の発現低下と、乳がん細胞におけるメチオニン依存性の増加との間に相関があることを明らかにした。発がん性のPIK3CAは、哺乳類上皮細胞にメチオニン依存性を付与するのに十分であり、それはxCTの転写および翻訳後阻害を介したシスチン取込みの減少が原因の一つであった。xCT活性の操作は、メチオニン欠乏ホモシステイン含有培地中での乳がん細胞の増殖に影響を及ぼすことから、xCTはメチオニン依存性に機能的に寄与すると考えられる。われわれは、xCTを介したシスチン取込み低下と同時に、PIK3CA変異細胞がトランススルフレーション経路を介してホモシステインを利用し、システインを合成することを提唱する。その結果、メチオニン産生に利用できるホモシステインが減少し、それがメチオニン依存性の原因となる。これらの結果から、発がん性PIK3CAは、xCTを阻害して乳がん細胞中のメチオニン依存性表現型に寄与することが一因となって、メチオニンおよびシステイン利用に影響を及ぼすことが示された。

Citation: E. C. Lien, L. Ghisolfi, R. C. Geck, J. M. Asara, A. Toker, Oncogenic PI3K promotes methionine dependency in breast cancer cells through the cystine-glutamate antiporter xCT. Sci. Signal. 10, eaao6604 (2017).