mGluR5拮抗作用はオートファジーを亢進させ、ハンチントン病のzQ175マウスモデルにおいて疾患の進行を妨げる

Sci. Signal. 19 Dec 2017:
Vol. 10, Issue 510, eaan6387
DOI: 10.1126/scisignal.aan6387

Khaled S. Abd-Elrahman^1,2,3,*, Alison Hamilton^1,2,*, Shaunessy R. Hutchinson^1,2, Fang Liu⁴, Ryan C. Russell², and Stephen S. G. Ferguson^1,2,†

¹ University of Ottawa Brain and Mind Institute, University of Ottawa, 451 Smyth Road, Ottawa, Ontario K1H 8M5, Canada.
² Department of Cellular and Molecular Medicine, University of Ottawa, 451 Smyth Road, Ottawa, Ontario K1H 8M5, Canada.
³ Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, University of Alexandria, Alexandria 21521, Egypt.
⁴ Centre for Addiction and Mental Health, Campbell Family Mental Health Research Institute, 250 College Street, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

† Corresponding author. Email: sferguso@uottawa.ca

* These authors contributed equally to this work.

要約
ハンチントン病（HD）は、神経細胞死を誘導するハンチンチンタンパク質（Htt）が年齢とともに増大することで引き起こされる神経変性疾患である。われわれは、生後12ヵ月で症状のあるヘテロ接合性とホモ接合性のzQ175ハンチンチンノックインマウスを、代謝型グルタミン酸受容体5（mGluR5）の負のアロステリック調節因子CTEPで12週間処置すると、脳組織において、ハンチンチン凝集物の大きさと数が減少し、カスパーゼ3活性が減弱し、神経細胞アポトーシスと神経細胞脱落の両方が抑制されることを見出した。また、CTEPで処置されたzQ175マウスでは、認知障害と運動障害の両方に改善がみられた。CTEPによるハンチンチンタンパク質凝集物の負荷の減少は、キナーゼGSK3β、転写因子ZBTB16、オートファジー因子ATG14によって媒介されるオートファジー経路の活性化と関連していた。また、mGluR5をCTEPで阻害すると、ホモ接合性zQ175マウスにおいて、オートファゴソームの新生に関連するキナーゼULK1の阻害的リン酸化が抑制され、オートファジー因子ATG13のリン酸化が亢進され、オートファジー関連タンパク質ベクリン1の存在量が増加した。これらの知見は、mGluR5拮抗作用がHD患者において、収束機構を介してオートファジーを活性化することによって変異ハンチンチン凝集物のクリアランスを促進するものと考えられ、これが治療につながる可能性があることを示唆している。

Citation: K. S. Abd-Elrahman, A. Hamilton, S. R. Hutchinson, F. Liu, R. C. Russell, S. S. G. Ferguson,mGluR5 antagonism increases autophagy and prevents disease progression in the zQ175mouse model of Huntington's disease. Sci. Signal. 10, eaan6387 (2017).