制御性T細胞サブセットの恒常性および発生の変化が、NODマウスにおける糖尿病のIL-2R依存性リスクを説明する

Sci. Signal. 19 Dec 2017:
Vol. 10, Issue 510, eaam9563
DOI: 10.1126/scisignal.aam9563

Connor J. Dwyer¹, Allison L. Bayer^1,2, Carmen Fotino², Liping Yu³, Cecilia Cabello-Kindelan², Natasha C. Ward¹, Kevin H. Toomer¹, Zhibin Chen^1,2, and Thomas R. Malek^1,2,*

¹ Department of Microbiology and Immunology, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
² Diabetes Research Institute, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
³ Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO 80045, USA.

* Corresponding author. Email: tmalek@med.miami.edu

要約
サイトカインのインターロイキン-2（IL-2）は、制御性T細胞（T_regs）の機能にきわめて重要である。自己免疫は複数の遺伝子の多様性に依存し、その場合、いずれか1つの遺伝子産物の寄与は小さいため、1型糖尿病に関連する、IL-2受容体αサブユニットをコードする遺伝子（IL2RA）の多型の寄与を検討することは困難である。われわれは、Tリンパ球における選択的なIL-2Rシグナル伝達のわずかな低下が、NODマウスモデルの糖尿病発症に影響を及ぼす機構を検討した。野生型IL-2Rβと、シグナル伝達が低下した変異サブユニット（IL-2Rβ^Y3）を共発現するマウス（NOD-Y3と命名）のT_regsにおいては、IL-2Rシグナル伝達の感受性が約2〜3倍低下した。雄および雌NOD-Y3マウスにおいては、T_regsでの複数の活性に対する内因的作用に起因する、糖尿病発症の加速が認められた。骨髄キメラおよび養子細胞移植実験により、IL-2Rβ^Y3 T_regsは、リンパ系に存在する中枢性T_regsの恒常性の障害と、高度に活性化されたエフェクターT_regs発生の効率低下を引き起こすこと、また、これらの細胞は抑制性が低いことが示された。膵IL-2Rβ^Y3 T_regsには、IL-10分泌性エフェクターT_regsへの発生障害が認められた。NOD-Y3マウスの膵リンパ節と膵臓では、抗原経験CD4⁺エフェクターT細胞の数が増加し、これは主にT_regsの障害に起因した。というのも、NOD-Y3マウスから養子細胞移植した膵自己抗原特異的CD4⁺ Foxp3⁻ T細胞は、NOD.SCIDレシピエントにおいて糖尿病を加速させなかったためである。われわれの研究から、IL-2Rシグナル伝達の慢性的な軽度の低下に伴う一次欠損は、機能性の高い組織探索性エフェクターT_reg サブセットを効果的に産生・維持できない、T_regs 障害に起因することが示されている。

Citation: C. J. Dwyer, A. L. Bayer, C. Fotino, L. Yu, C. Cabello-Kindelan, N. C. Ward, K. H. Toomer, Z. Chen, T. R. Malek, Altered homeostasis and development of regulatory T cell subsets represent an IL-2R-dependent risk for diabetes in NOD mice. Sci. Signal. 10, eaam9563 (2017).