脱パルミトイル化酵素APT1は細胞分裂時のNotchおよびWntシグナル伝達の非対称な分配を指示する

Sci. Signal. 02 Jan 2018:
Vol. 11, Issue 511, eaam8705
DOI: 10.1126/scisignal.aam8705

Ewa Stypulkowski^1,2, Irfan A. Asangani^1,2,3, and Eric S. Witze^1,2,3,*

¹ Department of Cancer Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
² Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
³ Abramson Family Cancer Research Institute, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

* Corresponding author. Email: ewitze@exchange.upenn.edu

要約

非対称細胞分裂は、2つの別個に運命づけされた娘細胞を生じる。非対称分裂の分子的特徴は、細胞運命決定因子の不均等な分配である。われわれはこれまでに、成長因子シグナル伝達が、タンパク質の脱パルミトイル化を促進し、偏極したタンパク質局在を助長し、それが次に細胞移動や転移を駆動することを立証した。われわれは、脱パルミトイル化酵素APT1の活性による細胞運命決定因子Numbおよびβ-カテニンの非対称分配の重要な機構としてタンパク質パルミトイル化を報告する。点突然変異を用いて、Numb上の特異的パルミトイル化残基がその非対称局在に必要であることを示した。われわれは、生細胞イメージングにより、APT1とRhoファミリーGTPアーゼであるCDC42の相互作用が、Numbおよびβ-カテニンの細胞膜への非対称局在を促進することを示した。これは、次に、1つの娘細胞にNotchまたはWnt応答性転写活性を制限した。さらに、Notchおよびβ-カテニン介在性Wntシグナル伝達の変化と同様に、APT1の存在量を変化させることによりMDA-MB-231三重受容体陰性乳がん細胞の転写シグネチャーが変化することを示した。われわれはまた、コロニー形成アッセイにおいて、APT1の喪失が腫瘍原性細胞の特定の亜集団を枯渇させることを示した。合わせると、われわれの知見は、APT1による脱パルミトイル化は、NotchおよびWnt結合タンパク質動態、遺伝子発現および細胞機能を維持する非対称細胞分裂の主要な機構であることを示唆する。

Citation: E. Stypulkowski, I. A. Asangani, E. S. Witze, The depalmitoylase APT1 directs the asymmetric partitioning of Notch and Wnt signaling during cell division. Sci. Signal. 11, eaam8705 (2018).