大腸がんマウスモデルにおいてTNFR2シグナル伝達の遮断はCpG ODNの免疫治療効果を高める

Sci. Signal. 02 Jan 2018:
Vol. 11, Issue 511, eaan0790
DOI: 10.1126/scisignal.aan0790

Yingjie Nie^1,2, Jiang He³, Hidekazu Shirota¹, Anna L. Trivett¹, De Yang¹, Dennis M. Klinman¹, Joost J. Oppenheim^1,*, and Xin Chen^3,1,*

¹ Cancer Inflammation Program, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, MD 21702, USA.
² Department of Research, Guizhou Provincial People's Hospital, Guiyang, Guizhou 550002, China.
³ State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Institute of Chinese Medical Sciences, University of Macau, Macao SAR 999078, China.

* Corresponding author. Email: xchen@umac.mo (X.C.); oppenhej@mail.nih.gov (J.J.O.)

要約

腫瘍壊死因子（TNF）は、TNF受容体II型（TNFR2）を介して、CD4⁺Foxp3⁺制御性T（T_reg）細胞を選択的に活性化し、増殖させ、表現型安定性を促進する。TNFR2の存在量が高いT_reg細胞は、最大の免疫抑制能を有する。われわれは、TNFR2を標的とすることにより、T_reg 細胞の活性が効果的に抑制され、その結果として、がん免疫療法の有効性が高まるかどうかを検討した。最適用量未満の免疫賦活性Toll様受容体9リガンドCpGオリゴデオキシヌクレオチド（ODN）と比較して、最適用量未満のCpG ODNをTNFR2遮断抗体M861と併用した場合には、皮下に移植したマウスCT26結腸腫瘍細胞の増殖がより顕著に抑制されることがわかった。これにより、TNFR2⁺ T_reg 細胞が著しく減少するとともに、腫瘍に浸潤するインターフェロン-γ陽性（IFN-γ⁺）CD8⁺細胞傷害性Tリンパ球が増加し、マウスコホートの長期無腫瘍生存が改善した。無腫瘍マウスは、同一細胞による再負荷に対して抵抗性を示したが、無関係の（4T1乳がん）細胞による再負荷には抵抗性を示さなかった。TNFR2遮断抗体とCD25標的抗体の併用により処理した場合も、同系4T1乳がんマウスモデルにおいて、腫瘍増殖の抑制が増強された。したがって、TNFR2阻害薬と免疫賦活治療薬の併用が、種々のがんに対してより効果的な治療戦略となる可能性がある。

Citation: Y. Nie, J. He, H. Shirota, A. L. Trivett, D. Yang, D. M. Klinman, J. J. Oppenheim, X. Chen, Blockade of TNFR2 signaling enhances the immunotherapeutic effect of CpG ODN in a mouse model of colon cancer. Sci. Signal. 11, eaan0790 (2018).