小胞体ストレス応答調節因子ATF6は中胚葉の分化を促進する

Sci. Signal. 13 Feb 2018:
Vol. 11, Issue 517, eaan5785
DOI: 10.1126/scisignal.aan5785

Heike Kroeger¹, Neil Grimsey², Ryan Paxman³, Wei-Chieh Chiang¹, Lars Plate^3,4, Ying Jones⁵, Peter X. Shaw⁶, JoAnn Trejo², Stephen H. Tsang⁷, Evan Powers³, Jeffery W. Kelly³, R. Luke Wiseman³, and Jonathan H. Lin^1,8,*

¹ Department of Pathology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
² Department of Pharmacology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
³ Department of Molecular Medicine, Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
⁴ Departments of Chemistry and Biological Sciences, Vanderbilt University, Nashville, TN 37235, USA.
⁵ Department of Cellular and Molecular Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁶ Department of Ophthalmology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁷ Jonas Children's Vision Care and Bernard & Shirlee Brown Glaucoma Laboratory, Departments of Ophthalmology, Pathology and Cell Biology, Edward S. Harkness Eye Institute, New York Presbyterian Hospital, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
⁸ VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA 92161, USA.

* Corresponding author. Email: jlin@ucsd.edu

要約

ATF6は、小胞体（ER）に埋め込まれている転写因子をコードし、折りたたみ不全タンパク質（小胞体ストレス）応答（UPR）の間に活性化されて、小胞体ストレスから細胞を保護している。ヒト以外の脊椎動物において、活性化転写因子6α（ATF6α）およびそのパラログATF6βアイソフォームの欠失により、胎児の死亡および脊索形成異常が生じ、ヒトにおけるATF6αの機能喪失変異は神経網膜の形成異常と先天性の視力喪失を伴う。またこれらの表現型は、脊椎動物の発生においてATF6が必須の役割をもつことを示している。われわれは、多能性胚葉、新生組織および器官に分化するヒト幹細胞を用いて、この仮説を検討した。われわれは低分子ATF6アゴニストで幹細胞中のATF6を人工的に活性化し、反対に、ATF6変異を有する患者からの人工多能性幹細胞を用いてATF6を阻害した。その結果、ATF6は多能性を抑制し、分化を亢進し、予想外のことに中胚葉細胞の運命を方向付けることを見出した。われわれの所見は、分化におけるATF6の役割を明らかにし、UPRのATF6アームの調節を通じて中胚葉組織を作成する新たな戦略を同定した。

Citation: H. Kroeger, N. Grimsey, R. Paxman, W.-C. Chiang, L. Plate, Y. Jones, P. X. Shaw, J. Trejo, S. H. Tsang, E. Powers, J. W. Kelly, R. L. Wiseman, J. H. Lin, The unfolded protein response regulator ATF6 promotes mesodermal differentiation. Sci. Signal. 11, eaan5785 (2018).