IRE1αは特定のマイクロRNAのプロセシングと分解を促進することにより脂肪肝を予防する

Sci. Signal. 15 May 2018:
Vol. 11, Issue 530, eaao4617
DOI: 10.1126/scisignal.aao4617

Jie-Mei Wang^1,2,*,†, Yining Qiu^1,*, Zhao Yang¹, Hyunbae Kim¹, Qingwen Qian³, Qinghua Sun⁴, Chunbin Zhang^1,‡, Lei Yin⁵, Deyu Fang⁶, Sung Hong Back⁷, Randal J. Kaufman⁸, Ling Yang^3,†, and Kezhong Zhang^1,9,†

¹ Center for Molecular Medicine and Genetics, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.
² Department of Pharmaceutical Sciences, Eugene Applebaum College of Pharmacy and Health Sciences, Wayne State University, MI 48201, USA.
³ Department of Anatomy and Cell Biology, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA 52242, USA.
⁴ Division of Environmental Health Sciences, College of Public Health, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
⁵ Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁶ Department of Pathology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA.
⁷ School of Biological Sciences, University of Ulsan, Ulsan 680-749, Republic of Korea.
⁸ Degenerative Diseases Program, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
⁹ Department of Biochemistry, Microbiology, and Immunology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.

† Corresponding author. Email: kzhang@med.wayne.edu (K.Z.); jiemei.wang@wayne.edu (J.-M.W.); ling-yang@uiowa.edu (L.Y.)

* These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Bone and Joint Center, Henry Ford Health System, 6135 Woodward Avenue, Detroit, MI 48202, USA.

要約

肥満または高脂肪食は、小胞体（ER）ストレス下の細胞中の小胞体ストレス応答（UPR）のトランスデューサであるイノシトール要求酵素1α（IRE1α）のエンドリボヌクレアーゼ活性を抑制する。UPR障害は、脂肪肝および肝臓の脂質蓄積によって生じる非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）と関連がある。本研究では、IRE1αが脂質動員を制御するマイクロRNA（miRNA）の生合成を抑制することにより、肝臓における脂質ホメオスタシスを維持する上で欠かせないことを明らかにした。通常の固形飼料を与えたマウスでは、制御されたIRE1依存性分解（RIDD）の過程を通じてIRE1αが分解を促進する、IRE1αのエンドリボヌクレアーゼ機能が、miR-200およびmiR-34ファミリーなど、肝臓中の前駆体miRNAのサブセットを処理した。マウスにおける高脂肪食または患者における脂肪肝はIRE1αのSニトロシル化およびエンドリボヌクレアーゼ活性の不活化と関連していた。これにより、肝臓中のこれらのmiRNAファミリー量が増加し、その結果、脂肪酸の酸化及びトリグリセリドの脂肪分解の調節因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPARα）及び脱アセチル化酵素1（SIRT1）など、それらの標的の量が減少した。マウスではIRE1α欠損によって脂肪肝が増悪した。miR-200およびmiR-34ファミリー量は培養脂質過負荷肝細胞および脂肪肝患者の肝臓中でも増加していた。われわれの知見から、IRE1αが、急性ERストレス下の古典的IRE1α-UPR経路とは異なる調節経路であるmiRNAの調節を介して、脂質ホメオスタシスを維持する機序が明らかになった。

Citation: J.-M. Wang, Y. Qiu, Z. Yang, H. Kim, Q. Qian, Q. Sun, C. Zhang, L. Yin, D. Fang, S. H. Back, prevents hepatic steatosis by processing and promotingαR. J. Kaufman, L. Yang, K. Zhang, IRE1 the degradation of select microRNAs. Sci. Signal. 11, eaao4617 (2018).