K63結合型ポリユビキチン鎖はDNAと結合してDNA損傷修復を促進する

Sci. Signal. 05 Jun 2018:
Vol. 11, Issue 533, eaar8133
DOI: 10.1126/scisignal.aar8133

Pengda Liu^1,2,*,†, Wenjian Gan¹,*, Siyuan Su^2,*, Arthur V. Hauenstein³, Tian-min Fu³, Bradley Brasher⁴, Carsten Schwerdtfeger⁴, Anthony C. Liang⁵, Ming Xu^6,7, and Wenyi Wei^1,†

¹ Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
² Department of Biochemistry and Biophysics, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
³ Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, and Program in Cellular and Molecular Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
⁴ Boston Biochem Inc., Cambridge, MA 02139, USA.
⁵ Department of Genetics and Howard Hughes Medical Institute, Division of Genetics, Brigham and Women's Hospital, Harvard University Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁶ Department of Molecular Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁷ Howard Hughes Medical Institute, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.

† Corresponding author. Email: pengda_liu@med.unc.edu (P.L.); wwei2@bidmc.harvard.edu (W.W.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

ポリユビキチン化は、古典的な考え方では、タンパク質の安定性やタンパク質間の相互作用を調節する翻訳後修飾とみなされ、特異的なポリユビキチン結合が修飾されたタンパク質の運命を最終的に決定すると考えられている。われわれは、ポリユビキチン鎖にタンパク質に関連しない機能があるかどうかを調べた。そして、In vitroで合成物質を用いたプルダウンアッセイを行い、Lys⁶³（K63）結合型ポリユビキチン鎖が「DNA相互作用パッチ（DIP）」と呼ばれるモチーフを介してDNAと結合していることを見出した。このモチーフは、隣接するThr⁹残基、Lys¹¹残基、Glu³⁴残基から構成される。DNA損傷時に、K63結合型ポリユビキチン鎖がDNAに結合すると、ユビキチン内のIle⁴⁴パッチとの相互作用を介して修復因子の動員が促進され、DNA修復が促進された。さらに、実験的、あるいは、がん患者由来のDIP内変異によってこのユビキチンのDNA結合能は損なわれ、それに伴い、DNA損傷部へのK63結合型ポリユビキチン鎖の集積が減少した結果、DNA修復不良が引き起こされ、DNA損傷剤に対する細胞感受性が高まった。このように、今回の結果は、K63結合型ポリユビキチン鎖がDNAと結合してDNA損傷の修復を促進させるという生理学的に重要な役割を果たすことを浮き彫りにしている。

Citation: P. Liu, W. Gan, S. Su, A. V. Hauenstein, T.-m. Fu, B. Brasher, C. Schwerdtfeger, A. C. Liang, M. Xu, W. Wei, K63-linked polyubiquitin chains bind to DNA to facilitate DNA damage repair. Sci. Signal. 11, eaar8133 (2018).