連動クロックシステムがヒト洞房結節ペースメーカー細胞の自動能を駆動する

Sci. Signal. 12 Jun 2018:
Vol. 11, Issue 534, eaap7608
DOI: 10.1126/scisignal.aap7608

Kenta Tsutsui^1,*, Oliver J. Monfredi^1,2,3,*, Syevda G. Sirenko-Tagirova^1,*, Larissa A. Maltseva¹, Rostislav Bychkov¹, Mary S. Kim¹, Bruce D. Ziman¹, Kirill V. Tarasov¹, Yelena S. Tarasova¹, Jing Zhang¹, Mingyi Wang¹, Alexander V. Maltsev¹, Jaclyn A. Brennan⁴, Igor R. Efimov⁴, Michael D. Stern¹, Victor A. Maltsev¹, and Edward G. Lakatta^1,†

¹ Laboratory of Cardiovascular Science, National Institute on Aging, Baltimore, MD 21224, USA.
² Institute of Cardiovascular Sciences, University of Manchester, Manchester M13 9NT, UK.
³ Department of Cardiovascular Electrophysiology, Johns Hopkins Hospital, 1800 Orleans Street, Baltimore, MD 21287, USA.
⁴ Department of Biomedical Engineering, George Washington University, Washington, DC 20052, USA.

† Corresponding author. Email: lakattae@grc.nia.nih.gov

* These authors contributed equally to this work.

要約

心臓の一次ペースメーカーである洞房結節（SAN）によって生成される自発的周期的活動電位は、血液を体中に送るための規則的で最適な心収縮を指令する。ヒトの心拍数は、より小さな実験動物の心拍数よりも大幅に少ないが、洞房結節ペースメーカー細胞（SANC）の自動能の基礎にある生物物理学的機構に関する現在の知見は、大部分が動物の心臓に関する研究から集められている。われわれは、ヒトSANCを用いて、Ca²⁺クロックによって生じる自発的周期的な局所Ca²⁺放出が、起電性の表面膜分子（Mクロック）と連動して周期的活動電位を誘発すること、また、Ca²⁺-cAMP-プロテインキナーゼA（PKA）シグナル伝達がクロックの連動を調節することを示した。これらのクロックの連動が解かれると、SANCが自発的活動電位を生成できず、膜電位の脱分極と局所Ca²⁺放出の乱れにより、Mクロックが活性化されなかった。β-アドレナリン受容体（β-AR）刺激によって、他の種ではcAMP濃度が増加しクロック連動が増強するが、一部の非拍動「停止」ヒトSANCにおいては、この刺激は細胞内Ca²⁺濃度を上昇させ、拡張期局所Ca²⁺放出を同期されることにより、自発的周期的活動電位を回復させた。β-AR刺激を中止すると、クロックは再び連動しなくなり、SANCは非拍動停止状態に戻った。したがって、ヒトペースメーカー細胞の自動能は、Ca²⁺-cAMP-PKAシグナル伝達に誘導される連動クロックシステムによって駆動される。クロックの非共役状態が極度になると、自発的活動電位生成障害が生じたが、これは、クロックを再度連動させることにより回復した。これらの停止細胞の一部におけるクロック連動と活動電位発火は、β-AR刺激誘導性のCa²⁺-cAMP-PKAシグナル伝達増強によって、回復させることが可能である。

Citation: K. Tsutsui, O. J. Monfredi, S. G. Sirenko-Tagirova, L. A. Maltseva, R. Bychkov, M. S. Kim, B. D. Ziman, K. V. Tarasov, Y. S. Tarasova, J. Zhang, M. Wang, A. V. Maltsev, J. A. Brennan, I. R. Efimov, M. D. Stern, V. A. Maltsev, E. G. Lakatta, A coupled-clock system drives the automaticity of human sinoatrial nodal pacemaker cells. Sci. Signal. 11, eaap7608 (2018)