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ヒトの自己免疫と関連のあるGAPドメインタンパク質Tagapによる胸腺細胞トラフィッキングの調節

Regulation of thymocyte trafficking by Tagap, a GAP domain protein linked to human autoimmunity

Research Article

Sci. Signal. 12 Jun 2018:
Vol. 11, Issue 534, eaan8799
DOI: 10.1126/scisignal.aan8799

Jonathan S. Duke-Cohan1,2,*, Yuki Ishikawa2,3, Akihiro Yoshizawa1,2,†, Young-Il Choi1,2,‡, Chin-Nien Lee2,3,§, Oreste Acuto4, Stephan Kissler2,3,*, and Ellis L. Reinherz1,2,*

1 Laboratory of Immunobiology, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
2 Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3 Immunobiology Section, Joslin Diabetes Center, Boston, MA 02215, USA.
4 Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford, Oxford OX1 3RE, UK.

* Corresponding author. Email: ellis_reinherz@dfci.harvard.edu (E.L.R.); jonathan_duke-cohan@dfci.harvard.edu (J.S.D.-C.); stephan.kissler@joslin.harvard.edu (S.K.)

† Present address: Laboratory for Innate Immune Systems, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, 230-0045, Japan.

‡ Present address: Pharmacology Lab, Chong Kun Dang Research Institute, 315-20 Dongbaekjukjeon-daero, Giheung-gu, Yongin-si, Gyeonggi-do 446-916, Republic of Korea.

§ Present address: Boston Children's Hospital, Enders Research Building BCH3097, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

要約

複数の自己免疫病態が、グアノシントリホスファターゼ(GTPアーゼ)活性化タンパク質であるTAGAPをコードするヒト遺伝子TAGAPの一塩基多型と関連がある。本研究ではマウスを用いて、sema3E/plexin-D1リガンド‐受容体複合体によるTagap媒介シグナル伝達が、β1含有インテグリンを介した胸腺細胞の皮質への接着を減弱することを明らかにした。Tagap媒介シグナル伝達は、胸腺皮質内の胸腺細胞の離脱を促進することで、胸腺選択の継続に必要な胸腺細胞の髄質への転位を引き起こさせた。Tagapはplexin-D1の細胞質ドメインと物理的に相互作用し、GTPアーゼであるRhoAの活性およびシグナル伝達を直接的に刺激した。また、Tagapは、sema3Eとplexin-D1の結合に応答したCdc42の活性化を間接的に媒介した。RhoAとCdc42はいずれも胸腺細胞中の細胞骨格およびインテグリンの動態の主要なメディエータである。Tagapノックダウンマウスでは、sema3Eおよびplexin-D1が媒介する、β1含有インテグリンを介して皮質に接着した胸腺細胞の離脱が抑制され、その結果、皮質から髄質への胸腺細胞の転位が障害され、胸腺皮質内に異所性の髄質構造が形成された。本研究の結果から、TAGAPの変異は、胸腺選択中の胸腺細胞の移動に影響を及ぼすことにより、自己免疫のリスクを調節することが示唆される。

Citation: J. S. Duke-Cohan, Y. Ishikawa, A. Yoshizawa, Y.-I. Choi, C.-N. Lee, O. Acuto, S. Kissler, E. L. Reinherz, Regulation of thymocyte trafficking by Tagap, a GAP domain protein linked to human autoimmunity. Sci. Signal. 11, eaan8799 (2018).

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