コレステロール硫酸は眼の組織特異的免疫回避を仲介するDOCK2阻害剤である

Sci. Signal. 31 Jul 2018:
Vol. 11, Issue 541, eaao4874
DOI: 10.1126/scisignal.aao4874

Tetsuya Sakurai^1,*, Takehito Uruno^1,2,*, Yuki Sugiura^3,4, Takaaki Tatsuguchi¹, Kazuhiko Yamamura^1,†, Miho Ushijima^1,‡, Yuko Hattori³, Mutsuko Kukimoto-Niino⁵, Chiemi Mishima-Tsumagari⁵, Mayuki Watanabe^1,§, Makoto Suematsu³, and Yoshinori Fukui^1,2,||

¹ Division of Immunogenetics, Department of Immunobiology and Neuroscience, Medical Institute of Bioregulation, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
² Research Center for Advanced Immunology, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
³ Department of Biochemistry, Keio University School of Medicine, Tokyo 160-8582, Japan.
⁴ Precursory Research for Embryonic Science and Technology, Japan Science and Technology Agency, Tokyo 102-0075, Japan.
⁵ RIKEN Center for Life Science Technologies, Yokohama 230-0045, Japan.

|| Corresponding author. Email: fukui@bioreg.kyushu-u.ac.jp

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Dermatology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.

‡ Present address: Department of Urology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.

§ Present address: Japan Agency for Medical Research and Development, Tokyo 100-0004, Japan.

要約

免疫応答は感染から体を守るために不可欠であるが、組織に害を及ぼすこともある。特定の組織や器官、たとえば眼などは、局所的に免疫反応を抑制する、特殊化した微小環境を構成する。DOCK2（dedicator of cytokinesis protein 2）は、主に造血細胞に認められるRac特異的なグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）である。DOCK2は白血球の活性化と遊走に不可欠であるため、免疫監視に重要な役割を果たす。DOCK2変異はヒトにおいて重症免疫不全症を引き起こす。われわれは、DOCK2を介するRac活性化と白血球遊走が、コレステロール硫酸（CS）によって効果的に阻害されるが、コレステロールやその他の硫酸化ステロイドによっては阻害されないことを見出した。CSはDOCK2の触媒ドメインに結合し、そのGEF活性を抑制した。質量分析を用いた定量化により、涙膜の油層を形成する脂質を供給するハーダー腺において、CSがもっとも豊富に産生されることが明らかになった。コレステロールの硫酸化は、硫酸基転移酵素SULT2B1bと、それより少ないがSULT2B1aによって仲介され、これらの酵素は、同一遺伝子から選択的スプライシングによって産生される。われわれは、Sult2b1を遺伝学的に不活性化することにより、マウスにおいてCSが欠損すると、紫外線および抗原誘発性の眼表面の炎症が増強され、CSを含有する点眼剤を投与すると炎症が抑制されることを示した。したがって、CSは天然のDOCK2阻害剤であり、眼における免疫抑制性の微小環境の生成に寄与する。

Citation: T. Sakurai, T. Uruno, Y. Sugiura, T. Tatsuguchi, K. Yamamura, M. Ushijima, Y. Hattori, M. Kukimoto-Niino, C. Mishima-Tsumagari, M. Watanabe, M. Suematsu, Y. Fukui, Cholesterol sulfate is a DOCK2 inhibitor that mediates tissue-specific immune evasion in the eye. Sci. Signal. 11, eaao4874 (2018).