接触阻害性Ephシグナル伝達はEGFR活性を小胞リサイクルから切り離すことによりEGF促進性細胞移動を抑制する

Sci. Signal. 31 Jul 2018:
Vol. 11, Issue 541, eaat0114
DOI: 10.1126/scisignal.aat0114

Wayne Stallaert^1,2, Yannick Brüggemann¹,³, Ola Sabet^1,3,4, Lisa Baak¹, Marina Gattiglio^1,3, and Philippe I. H. Bastiaens^1,3,*

¹ Department of Systemic Cell Biology, Max Planck Institute of Molecular Physiology, Otto-Hahn-Str.11, 44227 Dortmund, Germany.
² Department of Genetics, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599-7264, USA.
³ Faculty of Chemistry and Chemical Biology, TU Dortmund, Otto-Hahn-Str. 6, 44227 Dortmund, Germany.
⁴ Department of Molecular Life Sciences, University of Zurich, Irchel Campus, Winterthurerstrasse 190, CH-8057 Zurich, Switzerland.

* Corresponding author. Email: philippe.bastiaens@mpi-dortmund.mpg.de

要約

環境に関連して増殖因子に対する応答に適応する細胞の能力は、組織発生および恒常性の不可欠な側面である。われわれは、細胞間接触から受容体チロシンキナーゼのEphファミリーにより媒介されるシグナル伝達が、その受容体であるEGFRの小胞輸送を調節することによって成長因子EGFに対する細胞応答を変化させることを見出した。Eph受容体活性化は、Akt依存性小胞リサイクルを阻害することにより、Rab5陽性の初期エンドソームにおけるEGFRを捕捉した。EGFR活性の空間分布を変化させることにより、細胞膜からのEGF促進性Aktシグナル伝達が抑制され、それによって細胞移動が阻害された。対照的に、エンドソームEGFRからのERKシグナル伝達は保存され、EGF刺激に対する増殖応答を維持した。われわれはまた、Gタンパク質共役型受容体Kiss1（Kiss1R）に関与する可溶性細胞外シグナルが、同様にEGFR小胞リサイクルを抑制してEGF促進性移動を阻害することを見出した。EphまたはKiss1R活性化はまた、構成的Akt活性の増加を示すPten^−/−マウス胚線維芽細胞およびEGFRを過剰発現するMDA-MB-231トリプルネガティブ乳がん細胞におけるEGF促進性移動を抑制した。したがって、細胞環境は、EGFR小胞輸送ダイナミクスを調節することによって、EGF刺激に対する文脈依存的応答を生成することができる。

Citation: W. Stallaert, Y. Brüggemann, O. Sabet, L. Baak, M. Gattiglio, P. I. H. Bastiaens, Contact inhibitory Eph signaling suppresses EGF-promoted cell migration by decoupling EGFR activity from vesicular recycling. Sci. Signal. 11, eaat0114 (2018).