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非古典的NF-κB構成要素のCDK12を介した転写制御がシグナル伝達に不可欠

CDK12-mediated transcriptional regulation of noncanonical NF-κB components is essential for signaling

Research Article

Sci. Signal. 31 Jul 2018:
Vol. 11, Issue 541, eaam8216
DOI: 10.1126/scisignal.aam8216

Kate L. Henry1,2, Debra Kellner1, Bekim Bajrami1, John E. Anderson1,2, Mercedes Beyna1, Govinda Bhisetti1, Tom Cameron1, Andrew G. Capacci1, Andrea Bertolotti-Ciarlet1,*, Jun Feng1, Benbo Gao1, Brian Hopkins1, Tracy Jenkins1, Kejie Li1, Tricia May-Dracka1, Paramasivam Murugan1, Ru Wei1, Weike Zeng1, Norm Allaire1,†, Alan Buckler1,‡, Christine Loh1,§, Peter Juhasz1, Brian Lucas1, Katelin A. Ennis1, Elisabeth Vollman1,‖, Ellen Cahir-McFarland1,¶, Erik C. Hett1,¶,**,††, and Michelle L. Ols1,¶,‡‡

1 Biogen, 225 Binney Street, Cambridge, MA 02142, USA.
2 Department of Pharmacology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.

** Corresponding author. Email: erikhett@gmail.com

* Present address: Takeda Pharmaceuticals, 35 Landsdowne Street, Cambridge, MA 02139, USA.

† Present address: Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Lexington, MA 02421, USA.

‡ Present address: Scholar Rock, 2nd Floor, 620 Memorial Drive, Cambridge, MA 02139, USA.

§ Present address: Kymera Therapeutics, 610 Main Street, Cambridge, MA 02139, USA.

‖ Present address: Verseau Therapeutics, 44 Hartwell Avenue, Suite 102, Lexington, MA 02421, USA.

¶ These authors contributed equally to this work.

†† Present address: Merck Exploratory Science Center, Merck Research Laboratories, 320 Bent Street, Cambridge, MA 02141, USA.

‡‡ Present address: Obsidian Therapeutics, 1030 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02138, USA.

要約

核因子κB(NF-κB)転写因子ファミリーのメンバーは、自然および適応免疫応答、細胞増殖および細胞の生存を含む複数の細胞プロセスに重要である。古典的NF-κB複合体は抑制性タンパク質IκBαによって細胞質内に保持されるが、非古典的NF-κB複合体はp100によって保持されている。IκBαキナーゼ複合体を介した古典的NF-κBシグナル伝達の活性化は広く研究されているが、NF-κB誘導性キナーゼ(NIK)依存性の非古典的p100からp52へのプロセシングと、それに続くp52の核移行の調節因子は、ほとんど確認されていない。われわれは、サイクリン依存性キナーゼ12(CDK12)が非古典的NF-κB経路を転写制御していることを発見した。ハイコンテントの表現型スクリーニングから、リンホトキシンβ受容体(LTβR)および腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーメンバー12A(FN14)依存性のp52の核移行の特異的阻害因子であるが、TNF-α受容体を介したp65の核移行の特異的阻害因子ではない、化合物919278を同定した。さらにケモプロテオミクスにより919278の標的としてCDK12を同定した。919278、CDK阻害薬THZ1、またはsiRNAを介したノックダウンによりCDK12を阻害することで、全体的な転写の変化が同様に生じ、(NIKをコードする)MAP3K14のLTβRおよびFN14依存性の発現が抑制され、さらにRNAポリメラーゼIIのカルボキシ末端ドメインのリン酸化の低下によりNIKの蓄積が生じた。われわれは表現型スクリーニングとケモプロテオミクスを組み合わせることで、自己免疫およびがんにおける治療標的となりえる、非古典的NF-κB経路の活性化のための経路を同定した。

Citation: Citation: K. L. Henry, D. Kellner, B. Bajrami, J. E. Anderson, M. Beyna, G. Bhisetti, T. Cameron, A. G. Capacci, A. Bertolotti-Ciarlet, J. Feng, B. Gao, B. Hopkins, T. Jenkins, K. Li, T. May-Dracka, P. Murugan, R. Wei, W. Zeng, N. Allaire, A. Buckler, C. Loh, P. Juhasz, B. Lucas, K. A. Ennis, E. Vollman, E. Cahir-McFarland, E. C. Hett, M. L. Ols, CDK12-mediated transcriptional regulation of noncanonical NF-κB components is essential for signaling. Sci. Signal. 11, eaam82

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