スフィンゴシン1-リン酸はEGFRシグナル伝達を刺激することにより発生時のラットにおいて眼瞼閉鎖を刺激する

Sci. Signal. 23 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 553, eaat1470
DOI: 10.1126/scisignal.aat1470

Ganlan Bian^1,2,*, Caiyong Yu^1,*, Ling Liu^1,*, Chao Fang^3,*, Kun Chen¹, Pan Ren⁴, Qian Zhang⁵, Fangfang Liu¹, Kun Zhang¹, Qian Xue¹, Jie Xiang¹, Hongmin Guo⁶, Jun Song¹, Yu Zhao⁷, Wutian Wu⁸, Sookja K. Chung⁹, Ruixia Sun¹⁰, Gong Ju^1,†, and Jian Wang^10,11,†

¹ Department of Neurobiology, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China.
² Institute of Medical Research, Northwestern Polytechnical University, Xi'an 710072, China.
³ Department of Pharmacology, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China.
⁴ Department of Plastic Surgery, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China.
⁵ Department of Neurology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital, Sanya 572013, China.
⁶ Department of Reproductive Genetics, Liaocheng People's Hospital, Liaocheng 252000, China.
⁷ Department of Anatomy, Hebei North University, Zhangjiakou 075000, China.
⁸ Guangzhou-Hong Kong-Macau Institute of CNS Regeneration, Jinan University, Guangzhou 510632, China.
⁹ School of Biomedical Sciences, University of Hong Kong, Hong Kong SAR 999077, China.
¹⁰ Bioscience Laboratory, BIOS Bioscience and Technology Limited Company, Guangzhou 510320, China.
¹¹ Institutes for Life Sciences School, South China University of Technology, Guangzhou 510006, China.

† Corresponding author. Email: jwangsc@scut.edu.cn (J.W.); jugong@fmmu.edu.cn (G.J.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

多くの哺乳動物において、胚発生時に眼瞼は眼の上を移動して融合し、誕生および若齢期の角膜を損傷から保護する。表皮成長因子受容体（EGFR）シグナル伝達経路に影響を及ぼす機能欠失変異は、げっ歯類において出生時開眼（EOB）表現型を引き起こす。われわれは、EOB表現型を示すトランスジェニックラット株においてSpinster homolog 2（Spns2）の挿入突然変異を同定した。野生型ラット胚の発生眼瞼の先端には、細胞からスフィンゴシン1-リン酸（S1P）を放出するS1PトランスポーターであるSpns2が豊富に存在した。Spns2の発現またはS1PまたはいくつかのEGFRリガンドのいずれか1つを用いた処理は、in vivoおよびin vitroの組織外植片においてEOB Spns2 突然変異表現型を救済し、突然変異体由来の初代ケラチノサイト培養においてストレスファイバーの形成を救済した。S1Pは受容体S1PR1、S1PR2およびS1PR3を介してシグナル伝達され、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）およびEGFR依存性マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ1（MEKK1）-c-Junシグナル伝達を活性化した。S1Pはまた、EGFRシグナル伝達に依存する様式で転写因子MALの核移行を誘導した。MALおよびc-Junは、マイクロRNA miR-21およびmiR-222の発現を刺激し、それらは両方ともメタロプロテアーゼ阻害剤TIMP3を標的とし、それによりメタロプロテアーゼ活性を促進した。メタロプロテアーゼADAM10およびADAM17は、膜固定型のEGFを切断してリガンドを放出することによりEGFRシグナル伝達を刺激した。われわれの結果は、S1Pがいくつかの細胞内および細胞外分子間のフィードバックを含む複雑な機構を介してEGFRシグナル伝達をトランス活性化して、発生時のラットにおいて眼瞼融合を促進するネットワークの概形を示す。

Citation: G. Bian, C. Yu, L. Liu, C. Fang, K. Chen, P. Ren, Q. Zhang, F. Liu, K. Zhang, Q. Xue, J. Xiang, H. Guo, J. Song, Y. Zhao, W. Wu, S. K. Chung, R. Sun, G. Ju, J. Wang, Sphingosine 1-phosphate stimulates eyelid closure in the developing rat by stimulating EGFR signaling. Sci. Signal. 11, eaat1470 (2018).