ER-ミトコンドリア間クロストークはCa²⁺センサーNCS1によって調節され、ウォルフラム症候群において障害されている

Sci. Signal. 23 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 553, eaaq1380
DOI: 10.1126/scisignal.aaq1380

Claire Angebault^1,2,*, Jérémy Fauconnier^2,*, Simone Patergnani^3,4, Jennifer Rieusset⁵, Alberto Danese³, Corentin A. Affortit¹, Jolanta Jagodzinska¹, Camille Mégy¹, Mélanie Quiles¹, Chantal Cazevieille¹, Julia Korchagina¹, Delphine Bonnet-Wersinger¹, Dan Milea^6,7, Christian Hamel^1,8,†, Paolo Pinton³, Marc Thiry⁹, Alain Lacampagne², Benjamin Delprat^1,10,‡,§, and Cécile Delettre^1,‡,§

¹ Institute of Neurosciences of Montpellier, INSERM, University of Montpellier, 34090 Montpellier, France.
² PhyMedExp, University of Montpellier, INSERM, CNRS, CHRU Montpellier, 34295 Montpellier, France.
³ Department of Morphology, Surgery and Experimental Medicine, Section of Pathology, Oncology and Experimental Biology and Laboratory for Technologies of Advanced Therapies (LTTA), University of Ferrara, 44121 Ferrara, Italy.
⁴ Maria Cecilia Hospital, GVM Care & Research, Cotignola, 48033 Ravenna, Italy.
⁵ INSERM U1060, UMR INRA 1397, CarMeN Laboratory, Lyon 1 University, F-69003 Lyon, France.
⁶ Department of Ophthalmology, Angers University Hospital, 43933 Angers, France.
⁷ Singapore Eye Research Institute, Duke-NUS Graduate Medical School, 169857 Singapore, Singapore.
⁸ CHRU Montpellier, Centre of Reference for Genetic Sensory Diseases, CHU, Gui de Chauliac Hospital, 34090 Montpellier, France.
⁹ Laboratoire de Biologie Cellulaire, Université de Liège, Bât. B36 (Tour 4) GIGA-Neurosciences, Quartier Hôpital, Avenue Hippocrate 15, 4000 Liège 1, Belgium.
¹⁰ MMDN, Univ. Montpellier, EPHE, INSERM U1198, F-34095 Montpellier, France.

§ Corresponding author. Email: cecile.delettre@inserm.fr (C.D.); benjamin.delprat@inserm.fr (B.D.)

* These authors contributed equally to this work.

† Deceased.

‡ These authors contributed equally to this work.

要約

小胞体（ER）とミトコンドリアのあいだのコミュニケーションは、Ca²⁺シグナル伝達、エネルギー代謝、細胞生存にきわめて重要な役割を果たす。このクロストークが機能不全に陥ると、代謝性疾患や神経変性疾患が生じる。ウォルフラム症候群は、ER常在性のタンパク質WFS1の突然変異によって生じる致死性神経変性疾患である。今回われわれは、WFS1が神経カルシウムセンサー1（NCS1）およびイノシトール1,4,5-三リン酸受容体（IP₃R）と複合体を形成し、ERとミトコンドリアのあいだのCa²⁺ 輸送を促進することを示した。加えて、WFS1欠損患者の線維芽細胞では、NCS1存在量が減少し、ER-ミトコンドリア間相互作用とCa²⁺交換が低下していることを見出した。さらに、WFS1欠損細胞では、NCS1の過剰発現によって、ER-ミトコンドリア間相互作用とCa²⁺輸送が回復するだけでなく、ミトコンドリア機能不全も回復した。われわれの結果は、ER-ミトコンドリア間クロストークにおけるNCS1の重要な役割を説明し、ウォルフラム症候群の発症機構を明らかにしており、他の神経変性疾患の病因に関する知見を明らかにする可能性もある。

Citation: C. Angebault, J. Fauconnier, S. Patergnani, J. Rieusset, A. Danese, C. A. Affortit, J. Jagodzinska, C. Mégy, M. Quiles, C. Cazevieille, J. Korchagina, D. Bonnet-Wersinger, D. Milea, C. Hamel, P. Pinton, M. Thiry, A. Lacampagne, B. Delprat, C. Delettre, ER-mitochondria cross-talk is regulated by the Ca²⁺ sensor NCS1 and is impaired in Wolfram syndrome. Sci. Signal. 11, eaaq1380 (2018).