MEK1の活性化突然変異はホモ二量体化を促進し、腫瘍形成を促進する

Sci. Signal. 30 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 554, eaar6795
DOI: 10.1126/scisignal.aar6795

Jimin Yuan¹, Wan Hwa Ng¹, Zizi Tian², Jiajun Yap¹, Manuela Baccarini³, Zhongzhou Chen², and Jiancheng Hu^1,4,*

¹ Division of Cellular and Molecular Research, National Cancer Centre Singapore, 11 Hospital Drive, 169610 Singapore, Singapore.
² State Key Laboratory of Agrobiotechnology, College of Biological Sciences, China Agricultural University, Beijing 100193, China.
³ Max F. Perutz Laboratories, University of Vienna, Doktor-Bohr-Gasse 9, 1030 Vienna, Austria.
⁴ Cancer and Stem Cell Program, Duke-NUS Medical School, 8 College Road, 169857 Singapore, Singapore.

* Corresponding author. Email: hu.jiancheng@nccs.com.sg

要約

RAS-RAF-MEK-ERKシグナル伝達は、がんの生物学において明確な役割を担っている。異常な経路活性化の大部分はキナーゼMEKの上流で発生するが、一部のがんサブセットでは、MEKの突然変異がよくみられる。今回われわれは、がんに関連するMEKの活性化変異は2つのグループに分類できることを見出した：ヘリックスA領域との抑制性相互作用を緩和するグループと、MEK1のホモ二量体化を強化する、β3-αCループのインフレーム欠失のグループである。前者のヘリックスAに関連する変異体は、従来のMEK阻害剤によって阻害される。しかし、ループ欠失変異体に伴ったホモ二量体化が増加すると、活性化ループの二量体内での交差リン酸化が促進され、in vitroとin vivoの両方でMEK阻害剤に対する異なる耐性が付与されることがわかった。MEK1二量体化は、キナーゼRAFによる活性化と、キナーゼERKに対する触媒活性の両方に必要であった。われわれの結果は、MEK変異体のこれまで知られていなかったグループを明らかにし、RAF-MEK-ERK活性化のいくつかの重要段階に関する知見をもたらすだけでなく、がんにおけるRAS-ERKシグナル伝達を標的とする治療法のデザインにも影響を与える。

Citation: J. Yuan, W. H. Ng, Z. Tian, J. Yap, M. Baccarini, Z. Chen, J. Hu, Activating mutations in MEK1 enhance homodimerization and promote tumorigenesis. Sci. Signal. 11, eaar6795 (2018).