• ホーム
  • MEK1の活性化突然変異はホモ二量体化を促進し、腫瘍形成を促進する

MEK1の活性化突然変異はホモ二量体化を促進し、腫瘍形成を促進する

Activating mutations in MEK1 enhance homodimerization and promote tumorigenesis

Research Article

Sci. Signal. 30 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 554, eaar6795
DOI: 10.1126/scisignal.aar6795

Jimin Yuan1, Wan Hwa Ng1, Zizi Tian2, Jiajun Yap1, Manuela Baccarini3, Zhongzhou Chen2, and Jiancheng Hu1,4,*

1 Division of Cellular and Molecular Research, National Cancer Centre Singapore, 11 Hospital Drive, 169610 Singapore, Singapore.
2 State Key Laboratory of Agrobiotechnology, College of Biological Sciences, China Agricultural University, Beijing 100193, China.
3 Max F. Perutz Laboratories, University of Vienna, Doktor-Bohr-Gasse 9, 1030 Vienna, Austria.
4 Cancer and Stem Cell Program, Duke-NUS Medical School, 8 College Road, 169857 Singapore, Singapore.

* Corresponding author. Email: hu.jiancheng@nccs.com.sg

要約

RAS-RAF-MEK-ERKシグナル伝達は、がんの生物学において明確な役割を担っている。異常な経路活性化の大部分はキナーゼMEKの上流で発生するが、一部のがんサブセットでは、MEKの突然変異がよくみられる。今回われわれは、がんに関連するMEKの活性化変異は2つのグループに分類できることを見出した:ヘリックスA領域との抑制性相互作用を緩和するグループと、MEK1のホモ二量体化を強化する、β3-αCループのインフレーム欠失のグループである。前者のヘリックスAに関連する変異体は、従来のMEK阻害剤によって阻害される。しかし、ループ欠失変異体に伴ったホモ二量体化が増加すると、活性化ループの二量体内での交差リン酸化が促進され、in vitroとin vivoの両方でMEK阻害剤に対する異なる耐性が付与されることがわかった。MEK1二量体化は、キナーゼRAFによる活性化と、キナーゼERKに対する触媒活性の両方に必要であった。われわれの結果は、MEK変異体のこれまで知られていなかったグループを明らかにし、RAF-MEK-ERK活性化のいくつかの重要段階に関する知見をもたらすだけでなく、がんにおけるRAS-ERKシグナル伝達を標的とする治療法のデザインにも影響を与える。

Citation: J. Yuan, W. H. Ng, Z. Tian, J. Yap, M. Baccarini, Z. Chen, J. Hu, Activating mutations in MEK1 enhance homodimerization and promote tumorigenesis. Sci. Signal. 11, eaar6795 (2018).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2018年10月30日号

Editor's Choice

病原体によって駆動される血管新生

Research Article

MEK1の活性化突然変異はホモ二量体化を促進し、腫瘍形成を促進する

RSK2は平滑筋ミオシンおよびNa+/H+交換輸送体を活性化することにより抵抗動脈の筋原性血管収縮に寄与する

調節性タンパク質IRBITが介在するキナーゼおよびホスファターゼの動員によるClシグナル伝達とイオン輸送の調節

最新のResearch Article記事

2018年10月30日号

MEK1の活性化突然変異はホモ二量体化を促進し、腫瘍形成を促進する

RSK2は平滑筋ミオシンおよびNa+/H+交換輸送体を活性化することにより抵抗動脈の筋原性血管収縮に寄与する

調節性タンパク質IRBITが介在するキナーゼおよびホスファターゼの動員によるClシグナル伝達とイオン輸送の調節

2018年10月23日号

スフィンゴシン1-リン酸はEGFRシグナル伝達を刺激することにより発生時のラットにおいて眼瞼閉鎖を刺激する

SrcファミリーのキナーゼFgrはSH3-SH2ドメインによる調節とは独立して機能する形質転換誘発性の腫瘍性タンパク質である