RSK2は平滑筋ミオシンおよびNa⁺/H⁺交換輸送体を活性化することにより抵抗動脈の筋原性血管収縮に寄与する

Sci. Signal. 30 Oct 2018:
Vol. 11, Issue 554, eaar3924
DOI: 10.1126/scisignal.aar3924

Mykhaylo V. Artamonov¹, Swapnil K. Sonkusare^1,2, Miranda E. Good², Ko Momotani^1,3, Masumi Eto^4,5, Brant E. Isakson^1,2, Thu H. Le^1,6, Eric L. Cope², Zygmunt S. Derewenda¹, Urszula Derewenda¹, and Avril V. Somlyo^1,*

¹ Department of Molecular Physiology and Biological Physics, University of Virginia, Charlottesville, VA 22908, USA.
² Robert M. Berne Cardiovascular Research Center, University of Virginia, Charlottesville, VA 22908, USA.
³ Faculty of Pharmaceutical Sciences, Sanyo-Onoda City University, 1-1-1 Daigaku-dori, Sanyo-Onoda-shi, Yamaguchi 756-0884, Japan.
⁴ Department of Molecular Physiology and Biophysics, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107, USA.
⁵ Faculty of Veterinary Medicine, Okayama University of Science, 1-13 Ikoinooka-oka, Imabari, Ehime 794-0085, Japan.
⁶ Department of Medicine, University of Virginia, Charlottesville, VA 22908, USA.

* Corresponding author. Email: avs5u@virginia.edu

要約

平滑筋収縮は、Ca²⁺/カルモジュリン依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）がミオシンの調節軽鎖（RLC₂₀）をリン酸化するときに誘発される。しかしながら、Mlck欠損マウス胚由来の血管は収縮能を保持しており、さらなる調節機構の存在を示唆している。われわれは、p90リボソームS6キナーゼ2（RSK2）もRLC₂₀をリン酸化し、平滑筋収縮を促進することを示した。活性化されたリン酸化RSK2は、マウスの正常基礎緊張時の抵抗動脈に存在し、RSK2のリン酸化は、筋原性血管収縮またはアゴニストの刺激とともに増加した。Rsk2欠損マウス由来の抵抗動脈は拡張され、筋原性緊張およびRLC₂₀のリン酸化の減少を示した。RSK2は、in vitroでRLCのSer¹⁹をリン酸化した。さらに、RSK2は、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE-1）の活性化部位をリン酸化し、細胞質のアルカリ化および血管収縮を促進する細胞内Ca²⁺の増加をもたらした。筋原性収縮時にNHE-1の活性は増加し、Rsk2欠損マウスでは細胞内pHの上昇が抑制された。圧迫動脈において、NHE-1のRSK2依存的活性化は、MLCK活性を増加させることが予想される細胞内Ca²⁺トランジェントの増加と関連し、それにより基礎緊張および筋原性応答に寄与した。したがって、Rsk2欠損マウスは、正常な同腹仔より低い血圧を示した。このように、RSK2は、基礎血管緊張、筋原性血管収縮、および血圧の調節に寄与する収縮前シグナル伝達経路を媒介し、平滑筋収縮障害における潜在的な治療標的となりうる。

Citation: M. V. Artamonov, S. K. Sonkusare, M. E. Good, K. Momotani, M. Eto, B. E. Isakson, T. H. Le, E. L. Cope, Z. S. Derewenda, U. Derewenda, A. V. Somlyo, RSK2 contributes to myogenic vasoconstriction of resistance arteries by activating smooth muscle myosin and the Na⁺ /H⁺ exchanger. Sci. Signal. 11, eaar3924 (2018).