p62/SQSTM1の調節されたタンパク分解がオートファジーと栄養感知の差次的制御を可能にする

Sci. Signal. 04 Dec 2018:
Vol. 11, Issue 559, eaat6903
DOI: 10.1126/scisignal.aat6903

Julia Sanchez-Garrido¹, Vanessa Sancho-Shimizu^2,3, and Avinash R. Shenoy^1,*

¹ Section of Microbiology, Medical Research Council Centre for Molecular Bacteriology and Infection, Imperial College London, London SW7 2AZ, UK.
² Section of Paediatrics, Imperial College London, London W21 PG, UK.
³ Section of Virology, Imperial College London, London W21 PG, UK.

* Corresponding author. Email: a.shenoy@imperial.ac.uk

要約

マルチドメイン足場タンパク質p62（セクエストソーム1とも呼ばれる）は、オートファジー、抗菌免疫、発がんに関与する。p62をコードするSQSTM1の変異は、骨パジェット病や前頭側頭型認知症（FTD）、筋萎縮性側索硬化症、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーなどの遺伝性炎症性疾患に関連している。今回われわれは、p62がプロテアーゼのカスパーゼ8によってタンパク分解性に刈り込まれ、安定したタンパク質（p62^TRMと名付けた）になったことを報告する。p62^TRMは、機構的ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）を介して栄養感知と恒常性に関与するが、全長p62は関与しないことが見出された。キナーゼRIPK1とカスパーゼ8は、p62^TRM 産生を制御し、それによってmTORC1シグナル伝達を促進した。FTDに関連するp62 D329G多型とまれなD329Hバリアントは、カスパーゼ8によってタンパク分解されず、これらの切断不可能なバリアントはmTORC1を活性化できなかったことから、これらの変異の有害な影響が明らかになった。p62^TRMの役割に関するこれらの結果は、SQSTM1関連疾患とmTORC1シグナル伝達に関する新たな知見をもたらしている。

Citation: J. Sanchez-Garrido, V. Sancho-Shimizu, A. R. Shenoy, Regulated proteolysis of p62/ SQSTM1 enables differential control of autophagy and nutrient sensing. Sci. Signal. 11, eaat6903 (2018).