FZD₅は原型GPCRの機能的特徴を示すGα_q共役受容体である

Sci. Signal. 04 Dec 2018:
Vol. 11, Issue 559, eaar5536
DOI: 10.1126/scisignal.aar5536

Shane C. Wright^1,2,*, Maria Consuelo Alonso Cañizal^3,4,*, Tobias Benkel⁵, Katharina Simon⁵, Christian Le Gouill², Pierre Matricon⁶, Yoon Namkung⁷, Viktoria Lukasheva², Gabriele M. König⁵, Stéphane A. Laporte^7,8, Jens Carlsson⁶, Evi Kostenis⁵, Michel Bouvier², Gunnar Schulte^1,†, and Carsten Hoffmann^3,4,†

¹ Section of Receptor Biology and Signaling, Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, S17165 Stockholm, Sweden.
² Department of Biochemistry and Molecular Medicine, Institute for Research in Immunology and Cancer, University of Montréal, Montréal, QC H3C 3J7, Canada.
³ Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Würzburg, Versbacher Strasse 9, 97078 Würzburg, Germany.
⁴ Institute for Molecular Cell Biology, CMB-Center for Molecular Biomedicine, University Hospital Jena, Friedrich-Schiller University Jena, Hans-Knöll-Strasse 2, 07745 Jena, Germany.
⁵ Institute for Pharmaceutical Biology, University of Bonn, 53115 Bonn, Germany.
⁶ Science for Life Laboratory, Department of Cell and Molecular Biology, Uppsala University, P.O. Box 596, SE-751 24 Uppsala, Sweden.
⁷ Department of Medicine, Research Institute of the McGill University Health Center, McGill University, Montréal, QC H4A 3J1, Canada.
⁸ Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University, Montréal, QC H3G 1Y6, Canada.

† Corresponding author. Email: gunnar.schulte@ki.se (G.S.); carsten.hoffmann@uni-jena.de (C.H.)

* These authors share co-first authorship and contributed equally to this work.

要約

Frizzled（FZD）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）スーパーファミリーのクラスFに属する7回膜貫通型（7TM）受容体である。FZDはWNTタンパク質に結合し、胚の発生、幹細胞の調節、成体組織の恒常性に関与する多様なシグナル伝達カスケードを刺激する。Frizzled 5（FZD₅）は、WNTに応答してβ-カテニン破壊複合体の機能的不活化を促進するクラスFのGPCRのなかでもとくに研究されている。しかし、FZDが原型GPCRとして機能するかどうかは多く議論されてきており、とりわけFZD₅がヘテロ三量体Gタンパク質を活性化することは示されていない。本稿でわれわれは、WNT-5Aを添加したあとにFZD₅の立体構造が変化することを示す。この変化はクラスAおよびクラスBのGPCRの活性化を思わせる。さらにわれわれは、二色蛍光退色後回復測定（dcFRAP）や共鳴エネルギー移動（RET）アッセイなどの複数の生細胞画像法と分光測定法を実施し、WNT-5Aで刺激されるとFZD₅がGα_qとその下流エフェクターを活性化することを示した。まとめると、これらの知見はFZD₅が正真正銘のGPCR活性化特性を有する7TM受容体であることを示しており、WNT-FZDシグナル伝達における創薬の新規標的を示唆している。

Citation: S. C. Wright, M. C. A. Cañizal, T. Benkel, K. Simon, C. Le Gouill, P. Matricon, Y. Namkung, V. Lukasheva, G. M. König, S. A. Laporte, J. Carlsson, E. Kostenis, M. Bouvier, G. Schulte, C. Hoffmann, FZD₅ is a Gα_q-coupled receptor that exhibits the functional hallmarks of prototypical GPCRs. Sci. Signal. 11, eaar5536 (2018).