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嚢胞性線維症ではCFTR成熟のための翻訳後修飾コードが変化している

A posttranslational modification code for CFTR maturation is altered in cystic fibrosis

Research Article

Sci. Signal. 01 Jan 2019:
Vol. 12, Issue 562, eaan7984
DOI: 10.1126/scisignal.aan7984

Sandra Pankow*,†, Casimir Bamberger*, and John R. Yates III

Department of Chemical Physiology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.

† Corresponding author. Email: jyates@scripps.edu (J.R.Y.); pankows@scripps.edu (S.P.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

多くのタンパク質ミスフォールディング疾患では、小胞体(ER)における膜タンパク質の成熟と分泌経路を調節する多段階過程が破壊されている。イオンチャネルCFTRの折り畳みとその後の細胞膜への局在を障害する変異は、肺を主として複数の臓器の機能を障害する、最終的に死に至る遺伝性疾患である嚢胞性線維症(CF)を引き起こす。今回われわれは、CFTRの適切な成熟が、このタンパク質の調節性挿入(RI)エレメントにおけるリン酸化事象とメチル化事象のクロストークに依存することを見出した。これらの翻訳後修飾(PTM)を操作すると、野生型CFTRの成熟が妨げられ、代わりにER品質管理機構による分解が誘導された。CFにおいて最も多くみられる変異であるPhe508の欠失(ΔF508)や、CFTRの輸送を障害するN1303Kなどのその他の変異によっても、量的および質的なPTM変化が生じ、誤って折り畳まれたCFTRの成熟が妨げられた。さらなる解析により、細胞を28°Cで培養すると、ただしキナーゼCK2αの存在下でのみ、ΔF508 CFTRにおいて野生型CFTR様のPTMパターンと機能が回復することが明らかになった。さらに、このPTMパターンを再現する能力から、ΔF508 CFTR活性の回復における治療の有効性が予測された。これに応じて、患者情報の評価により、修飾部位のいくつかの点突然変異が臨床的CFに関連することが明らかになった。これらの結果から、正しく折り畳まれたCFTRと誤って折り畳まれたCFTRとを識別する、CFTR成熟のための最小限の定量的および定性的PTMコードが同定される。

Citation: S. Pankow, C. Bamberger, J. R. Yates III, A posttranslational modification code for CFTR maturation is altered in cystic fibrosis. Sci. Signal. 12, eaan7984 (2019).

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