転写抑制因子RESTは髄芽腫のマウスモデルにおいて、Ptch1座位で系列・分化段階特異的なクロマチン凝縮を引き起こし、AKT活性化を促進する

Sci. Signal. 22 Jan 2019:
Vol. 12, Issue 565, eaan8680
DOI: 10.1126/scisignal.aan8680

Tara H. W. Dobson^1,*, Rong-Hua Tao^1,*, Jyothishmathi Swaminathan¹, Shinji Maegawa¹, Shavali Shaik¹, Javiera Bravo-Alegria¹, Ajay Sharma¹, Bridget Kennis¹, Yanwen Yang¹, Keri Callegari¹, Amanda R. Haltom¹, Pete Taylor¹, Mari Kogiso², Lin Qi², Soumen Khatua¹, Stewart Goldman³, Rishi R. Lulla³, Jason Fangusaro³, Tobey J. MacDonald⁴, Xiao-Nan Li^2,3, Cynthia Hawkins⁵, Veena Rajaram⁶, and Vidya Gopalakrishnan^{1,7,8,9,10,†}

¹ Department of Pediatrics, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
² Texas Children's Cancer Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
³ Department of Pediatrics, Northwestern University, Chicago, IL 60611, USA.
⁴ Department of Pediatrics, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA.
⁵ Department of Pathology, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada.
⁶ Department of Pathology, UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁷ Molecular and Cellular Oncology, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
⁸ Brain Tumor Center, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
⁹ Center for Cancer Epigenetics, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
¹⁰ The University of Texas MD Anderson Cancer Center-University of Texas Health Science Center at Houston Graduate School of Biomedical Sciences, Houston, TX 77030, USA.

† Corresponding author. Email: vgopalak@mdanderson.org

* These authors contributed equally to this work.

要約

髄芽腫では、ソニックヘッジホッグ（SHH）経路よって促進される腫瘍、なかでもSHH-α（3〜16歳の小児）サブグループとSHH-β（乳幼児）サブグループの腫瘍において、RE1サイレンシング転写因子（REST）の発現と活性が促進される。ニューロンの成熟の度合はSHH-β腫瘍のほうがSHH-α腫瘍よりも高いものの、いずれのサブグループも患者の全生存率の低さと関連する。われわれは、分化系列決定済みのPtch1^+/−小脳顆粒ニューロン前駆体（CGNP）において条件的にNeuroD2に調節されるREST導入遺伝子を発現させると腫瘍発生が加速され、浸透度が高まり、浸潤性疾患が促進されるようなトランスジェニックマウスモデル（RESTTG）を用いて、RESTの髄芽腫への寄与について調べた。このモデルによって、Ptch1の転写抑制因子RESTと活性化因子GLI1のあいだに働く、ニューロンの成熟段階特異的な拮抗性相互作用が明らかにされた。βアレスチン1（GLI1阻害因子）をコードするArrb1の発現は、増殖性RESTTG細胞では野生型増殖性CGNPよりも大幅に低下しており、分化系列決定済みのRESTTG細胞でも比較的差は小さいものの野生型増殖性CGNPよりも低下していた。分化系列決定済みのREST^TG細胞では、Ptch1座位におけるGLI1活性の低下とヒストンH3K9のメチル化の増加も認められ、これらはPtch1の早期サイレンシングに関連した。また、分化系列決定済みのREST^TG細胞では、キナーゼAKTの負の制御因子をコードするPtenの発現も減少していた。SHH-β髄芽腫患者のほうがSHH-α髄芽腫患者よりもPTCH1とGLI1の発現は少なく、ARRB1の発現はいくぶん多かったが、いずれのサブタイプでも、PTENの発現は他のサブタイプの患者より同程度に少なかった。高REST培養髄芽腫細胞では、ヒストン修飾因子を阻害すると増殖が低下し、AKTを阻害するとアポトーシスが誘導された。RESTを髄芽腫組織における分化特異的クロマチンリモデリング、PTCH1サイレンシング、AKT活性化に関連づけた今回の知見は、髄芽腫患者のサブグループに特異的な治療標的候補を明らかにしている。

Citation: T. H. W. Dobson, R.-H. Tao, J. Swaminathan, S. Maegawa, S. Shaik, J. Bravo-Alegria,A. Sharma, B. Kennis, Y. Yang, K. Callegari, A. R. Haltom, P. Taylor, M. Kogiso, L. Qi, S. Khatua,S. Goldman, R. R. Lulla, J. Fangusaro, T. J. MacDonald, X.-N. Li, C. Hawkins, V. Rajaram,V. Gopalakrishnan, Transcriptional repressor REST drives lineage stage-specific chromatincompaction at Ptch1 and increases AKT activation in a mouse model of medulloblastoma. Sci.Signal. 12, eaan8680 (2019)