アダプタータンパク質CIN85によるT細胞の活性化および機能の抑制

Sci. Signal. 05 Feb 2019:
Vol. 12, Issue 567, eaav4373
DOI: 10.1126/scisignal.aav4373

Mei Suen Kong^1,2,*,†, Akiko Hashimoto-Tane^1,*, Yusuke Kawashima^3,4, Machie Sakuma¹,Tadashi Yokosuka^1,‡, Kohei Kometani^5,§, Reiko Onishi^1,||, Nick Carpino⁶, Osamu Ohara^3,4, Tomohiro Kurosaki^5,7, Kia Kien Phua², and Takashi Saito^1,8,¶

¹ Laboratory for Cell Signaling, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Kanagawa 230-0045, Japan.
² Institute for Research in Molecular Medicine, Main Campus, Universiti Sains Malaysia, 11800 Pulau Pinang, Malaysia.
³ Laboratory for Integrative Genomics, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Kanagawa 230-0045, Japan.
⁴ Department of Technology Development, Kazusa DNA Research Institute, Kisarazu, Chiba 292-0818, Japan.
⁵ Laboratory for Lymphocyte Differentiation, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Kanagawa 230-0045, Japan.
⁶ Department of Molecular Genetics and Microbiology, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794-8434, USA.
⁷ Lymphocyte Differentiation, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
⁸ Cell Signaling, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.

¶ Corresponding author. Email: takashi.saito@riken.jp

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Microbiota Host Interactions, Nutrigenomics & Metabolism Laboratory, Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore 308232, Singapore.

‡ Present address: Department of Immunology, Tokyo Medical University, Shinjuku, Tokyo 160-8402, Japan.

§ Present address: Department of Life Science Frontiers, Center for iPS Cell Research and Application, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan.

|| Present address: Research and Development, Oncology Project Development, Sanofi K.K., Shinjuku, Tokyo 163-1488, Japan.

要約

T細胞の活性化は、アダプタータンパク質により組織化されているT細胞受容体（TCR）の下流分子のシグナル伝達から始まる。CIN85（85 kDaのCbl相互作用タンパク質）は、そのようなアダプタータンパク質の1つである。本稿でわれわれは、TCR刺激に対するT細胞応答をCIN85が制限することを明らかにした。活性化された野生型（WT）T細胞と比べCIN85を欠失したT細胞は、より多くのIL-2を産生し、高い増殖性を示した。その同種抗原で野生型T細胞を刺激すると、CIN85はTCRシグナル伝達複合体に動員された。CIN85欠損T細胞では、例えばζ鎖会合プロテインキナーゼ70（Zap70）、76 kDaのSrcホモロジー2（SH2）ドメイン含有白血球タンパク質（SLP76）、および細胞外シグナル制御キナーゼ（Erk）のリン酸化などの初期のTCRシグナル伝達イベントが亢進していた。CIN85の抑制性機能は、TCR刺激後にTCRシグナル伝達-2（Sts-2）のホスファターゼ抑制因子と会合する、アダプターのSH3およびPR領域を必要としていた。まとめるとわれわれのデータは、CIN85はTCRシグナル伝達複合体に動員され、これとSts-2との会合を通じてT細胞活性化の抑制を媒介していることを示唆している。

Citation: M. S. Kong, A. Hashimoto-Tane, Y. Kawashima, M. Sakuma, T. Yokosuka, K. Kometani,R. Onishi, N. Carpino, O. Ohara, T. Kurosaki, K. K. Phua, T. Saito, Inhibition of T cell activation and function by the adaptor protein CIN85. Sci. Signal. 12, eaav4373 (2019).