低酸素環境下のがん関連線維芽細胞はNCBP2-AS2/HIARを増加させ、VEGFシグナル伝達の増強を介して内皮細胞発芽を促進する

Sci. Signal. 05 Feb 2019:
Vol. 12, Issue 567, eaan8247
DOI: 10.1126/scisignal.aan8247

Fernanda G. Kugeratski^1,*, Samuel J. Atkinson¹, Lisa J. Neilson¹, Sergio Lilla1, John R. P. Knight¹, Jens Serneels², Amelie Juin¹, Shehab Ismail^1,3, David M. Bryant^1,3, Elke K. Markert³, Laura M. Machesky^1,3, Massimiliano Mazzone^2,4, Owen J. Sansom^1,3, and Sara Zanivan^1,3,†

¹ Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow G61 1BD, UK.
² Laboratory of Tumor Inflammation and Angiogenesis, Center for Cancer Biology (CCB), VIB, 3000 Leuven, Belgium.
³ Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Glasgow G61 1QH, UK.
⁴ Laboratory of Tumor Inflammation and Angiogenesis, Department of Oncology, KU Leuven, 3000 Leuven, Belgium.

† Corresponding author. Email: s.zanivan@beatson.gla.ac.uk

* Present address: Department of Cancer Biology, Metastasis Research Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA.

要約

腫瘍内低酸素は正常に機能しない血管の形成を引き起こし、それらの血管が腫瘍の転移に寄与し、治療法の有効性を低下させる。血管は、がん関連線維芽細胞（CAF）が中心的な細胞成分となる腫瘍間質に埋め込まれている。われわれは、低酸素環境下のヒト乳腺CAFが、in vitroのCAF-内皮細胞共培養系において血管新生を促進することを見出した。CAFセクレトームの質量分析に基づくプロテオミクス解析により、低酸素環境下のCAFは、種々の血管新生促進因子および抑制因子の分泌を変化させることによって、血管の異常を引き起こすことが明らかになった。低酸素は、CAFプロテオームの顕著なリモデリングを誘導し、その中にはこれまでこの過程と関連付けられていなかったタンパク質が含まれていた。そのうち、特性が明らかにされていなかったタンパク質NCBP2-AS2（われわれはHIAR［hypoxia-induced angiogenesis regulator、低酸素誘導性血管新生調節因子］と新たに命名した）が、低酸素環境下のCAFにおいて存在量がもっとも増加したタンパク質であった。HIARをサイレンシングすると、血管新生促進因子VEGFAの分泌が低下し、その結果として内皮細胞のVEGF/VEGFR下流シグナル伝達が低下することによって、低酸素環境下のCAFの血管新生促進・遊走促進機能が消失した。本研究により、血管新生の調節因子が同定され、乳腺CAFにおける低酸素誘導性の分子変化の地図が提供された。

Citation: F. G. Kugeratski, S. J. Atkinson, L. J. Neilson, S. Lilla, J. R. P. Knight, J. Serneels, A. Juin,S. Ismail, D. M. Bryant, E. K. Markert, L. M. Machesky, M. Mazzone, O. J. Sansom, S. Zanivan, Hypoxic cancer-associated fibroblasts increase NCBP2-AS2/HIAR to promote endothelialsprouting through enhanced VEGF signaling. Sci. Signal. 12, eaan8247 (2019).