自己阻害型立体配座におけるTrioのC末端グアニンヌクレオチド交換因子モジュールの構造はその発がん性を明らかにする

Sci. Signal. 19 Feb 2019:
Vol. 12, Issue 569, eaav2449
DOI: 10.1126/scisignal.aav2449

Sumit J. Bandekar^1,2, Nadia Arang^3,4, Ena S. Tully^2,5,*, Brittany A. Tang^2,5,*, Brenna L. Barton^2,5,*, Sheng Li⁶, J. Silvio Gutkind^3,7, and John J. G. Tesmer^8,†

¹ Department of Medicinal Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
² Life Sciences Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
³ Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁴ Biomedical Sciences Graduate Program, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁵ Department of Pharmacology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁶ Department of Medicine, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁷ Department of Pharmacology, University of California San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁸ Departments of Biological Sciences and of Medicinal Chemistry and Molecular Pharmacology, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.

† Corresponding author. Email: jtesmer@purdue.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

TrioのC末端グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）モジュール（TrioC）は、ヘテロ三量体Gタンパク質のGα_q/11サブファミリーから低分子量グアノシントリホスファターゼ（GTPase）RhoAにシグナルを伝達し、Gα_q/11共役Gタンパク質共役受容体（GPCR）が細胞の運動性や遺伝子の転写などの下流事象を制御することを可能にする。この保存されたシグナル伝達軸は、ブドウ膜黒色腫における腫瘍増殖にとって極めて重要である。これまでの研究は、TrioCモジュールのGEF活性が自己阻害され、Gα_q/11結合時に自己阻害が解除されることを示している。本研究では、基底状態におけるTrioCの結晶構造を決定し、プレクストリン相同性（PH）ドメインがRho GTPase結合部位を閉塞するようにDbl相同性（DH）ドメインと相互作用することを見出し、それによりTrioC自己阻害の分子基盤が示唆された。生化学的および生物物理学的アッセイは、自己阻害型立体配座の破壊がin vitroでTrioCモジュールを不安定化し活性化することを明らかにした。最後に、がん患者に見られるDH-PH界面の変異は、TrioCを活性化し、完全長Trioの状態では、ヒト細胞においてグアノシン三リン酸結合型RhoA（RhoA GTP）の存在量の増加をもたらした。これらの変異は、RhoA軸を介した分裂促進性シグナル伝達を増加させ、したがって、Gα_q/11非依存的に作用するがんドライバーを表している可能性がある。

Citation: : S. J. Bandekar, N. Arang, E. S. Tully, B. A. Tang, B. L. Barton, S. Li, J. S. Gutkind,J. J. G. Tesmer, Structure of the C-terminal guanine nucleotide exchange factor module of Trio in an autoinhibited conformation reveals its oncogenic potential. Sci. Signal. 12, eaav2449 (2019).