マンガンはα-シヌクレインの凝集とエクソソームを介するプリオン様細胞間伝播を促進する

Sci. Signal. 12 Mar 2019:
Vol. 12, Issue 572, eaau4543
DOI: 10.1126/scisignal.aau4543

Dilshan S. Harischandra^1,*, Dharmin Rokad^1,†, Matthew L. Neal^1,†, Shivani Ghaisas¹, Sireesha Manne¹, Souvarish Sarkar¹, Nikhil Panicker¹, Gary Zenitsky¹, Huajun Jin¹, Mechelle Lewis², Xuemei Huang², Vellareddy Anantharam¹, Arthi Kanthasamy¹, and Anumantha G. Kanthasamy^1,‡

¹ Parkinson's Disorder Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA.
² Departments of Neurology and Pharmacology, Pennsylvania State University-Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, PA 17033, USA.

‡ Corresponding author. Email: akanthas@iastate.edu

* Present address: Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 19104, USA.

† These authors contributed equally to this work.

要約

α-シヌクレイン（αSyn）の凝集は、シヌクレイン病と総称される特定の神経変性疾患の主要な病態生理学的特徴であると考えられる。シヌクレイン病のαSyn病理の伝播において、ミスフォールドしたαSynのプリオン様の細胞間伝播が認められているため、われわれは、環境的な神経毒性ストレスという点から、疾患の伝播の基礎にある生物学的機構を検討した。二価金属マンガン（Mn²⁺）がタンパク質凝集に果たす可能性のある役割を考慮し、パーキンソン病の実験モデルにおいて、αSynのミスフォールディングと伝播に対するMn²⁺の影響を明らかにした。野生型ヒトαSynを安定発現する培養ドパミン作動性神経細胞では、Mn²⁺ 曝露により、ミスフォールドしたαSynがエクソソームを介して細胞外培地に分泌された。これらのエクソソームは、カベオラを通って初代培養ミクログリア細胞内に取り込まれ、それによって神経炎症反応を引き起こした。さらに、Mn²⁺によって誘発されたエクソソームは、ヒトドパミン作動性ニューロンモデル（LUHMES細胞）において、神経毒性作用を及ぼした。また、蛍光タンパク質再構成（BiFC）分析により、Mn²⁺曝露マウスモデルにおいて、Mn²⁺はαSynの細胞間伝播を加速させ、ドパミン作動性神経毒性を引き起こすことが明らかになった。Mn²⁺に曝露された溶接工では、血清エクソソーム中のミスフォールドαSyn含量が増加していた。Mn²⁺で処理したαSyn発現細胞から分離したαSyn含有エクソソームを、マウスにおいて線条体に定位的に送達すると、パーキンソン病様の病理学的特徴が引き起こされた。総合すると、これらの結果から、細胞培養と動物モデルのいずれでも、Mn²⁺曝露はエクソソーム小胞内のαSyn分泌を促進し、続いて炎症誘発性ならびに神経変性反応を引き起こすことが示されている。

Citation: D. S. Harischandra, D. Rokad, M. L. Neal, S. Ghaisas, S. Manne, S. Sarkar, N. Panicker, G. Zenitsky, H. Jin, M. Lewis, X. Huang, V. Anantharam, A. Kanthasamy, A. G. Kanthasamy, Manganese promotes the aggregation and prion-like cell-to-cell exosomal transmission of α-synuclein. Sci. Signal. 12, eaau4543 (2019).