• ホーム
  • マンガンはα-シヌクレインの凝集とエクソソームを介するプリオン様細胞間伝播を促進する

マンガンはα-シヌクレインの凝集とエクソソームを介するプリオン様細胞間伝播を促進する

Manganese promotes the aggregation and prion-like cell-to-cell exosomal transmission of α-synuclein

Research Article

Sci. Signal. 12 Mar 2019:
Vol. 12, Issue 572, eaau4543
DOI: 10.1126/scisignal.aau4543

Dilshan S. Harischandra1,*, Dharmin Rokad1,†, Matthew L. Neal1,†, Shivani Ghaisas1, Sireesha Manne1, Souvarish Sarkar1, Nikhil Panicker1, Gary Zenitsky1, Huajun Jin1, Mechelle Lewis2, Xuemei Huang2, Vellareddy Anantharam1, Arthi Kanthasamy1, and Anumantha G. Kanthasamy1,‡

1 Parkinson's Disorder Research Program, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Department of Biomedical Sciences, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA.
2 Departments of Neurology and Pharmacology, Pennsylvania State University-Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, PA 17033, USA.

‡ Corresponding author. Email: akanthas@iastate.edu

* Present address: Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 19104, USA.

† These authors contributed equally to this work.

要約

α-シヌクレイン(αSyn)の凝集は、シヌクレイン病と総称される特定の神経変性疾患の主要な病態生理学的特徴であると考えられる。シヌクレイン病のαSyn病理の伝播において、ミスフォールドしたαSynのプリオン様の細胞間伝播が認められているため、われわれは、環境的な神経毒性ストレスという点から、疾患の伝播の基礎にある生物学的機構を検討した。二価金属マンガン(Mn2+)がタンパク質凝集に果たす可能性のある役割を考慮し、パーキンソン病の実験モデルにおいて、αSynのミスフォールディングと伝播に対するMn2+の影響を明らかにした。野生型ヒトαSynを安定発現する培養ドパミン作動性神経細胞では、Mn2+ 曝露により、ミスフォールドしたαSynがエクソソームを介して細胞外培地に分泌された。これらのエクソソームは、カベオラを通って初代培養ミクログリア細胞内に取り込まれ、それによって神経炎症反応を引き起こした。さらに、Mn2+によって誘発されたエクソソームは、ヒトドパミン作動性ニューロンモデル(LUHMES細胞)において、神経毒性作用を及ぼした。また、蛍光タンパク質再構成(BiFC)分析により、Mn2+曝露マウスモデルにおいて、Mn2+はαSynの細胞間伝播を加速させ、ドパミン作動性神経毒性を引き起こすことが明らかになった。Mn2+に曝露された溶接工では、血清エクソソーム中のミスフォールドαSyn含量が増加していた。Mn2+で処理したαSyn発現細胞から分離したαSyn含有エクソソームを、マウスにおいて線条体に定位的に送達すると、パーキンソン病様の病理学的特徴が引き起こされた。総合すると、これらの結果から、細胞培養と動物モデルのいずれでも、Mn2+曝露はエクソソーム小胞内のαSyn分泌を促進し、続いて炎症誘発性ならびに神経変性反応を引き起こすことが示されている。

Citation: D. S. Harischandra, D. Rokad, M. L. Neal, S. Ghaisas, S. Manne, S. Sarkar, N. Panicker, G. Zenitsky, H. Jin, M. Lewis, X. Huang, V. Anantharam, A. Kanthasamy, A. G. Kanthasamy, Manganese promotes the aggregation and prion-like cell-to-cell exosomal transmission of α-synuclein. Sci. Signal. 12, eaau4543 (2019).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2019年3月12日号

Editor's Choice

Mn2+、α-シヌクレインおよび神経炎症を関連付ける

Research Article

マンガンはα-シヌクレインの凝集とエクソソームを介するプリオン様細胞間伝播を促進する

NPxxYモチーフの変異はα1Bおよびβ2-アドレナリン受容体の薬理学的に異なる立体配座状態を安定化する

最新のResearch Article記事

2019年10月1日号

複数生物種でCDK4/6阻害とVHL欠損の間に認められるHIF非依存性合成致死性

LGP2はPACTに結合しRIG-IおよびMDA5を介した抗ウイルス応答を調節する

2019年9月24日号

標的療法に対するKRAS変異アレル特異的な反応のシステム機構

脳由来神経栄養因子による感覚ニューロンT型Ca2+チャネルの刺激は末梢痛覚感受性の増加に寄与する

2019年9月17日号

腫瘍由来のTGF-βがミトコンドリア呼吸を阻害してヒトCD4+T細胞によるIFN-γ産生を抑制する