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がん細胞におけるGαqおよびGα11がんタンパク質の直接標的化

Direct targeting of Gαq and Gα11 oncoproteins in cancer cells

Research Article

Sci. Signal. 19 Mar 2019:
Vol. 12, Issue 573, eaau5948
DOI: 10.1126/scisignal.aau5948

Suvi Annala1, Xiaodong Feng2, Naveen Shridhar3, Funda Eryilmaz1, Julian Patt1, JuHee Yang4, Eva M. Pfeil1, Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana5, Asuka Inoue6, Felix Häberlein1, Tanja Slodczyk3, Raphael Reher7, Stefan Kehraus7, Stefania Monteleone8, Ramona Schrage1, Nina Heycke1, Ulrike Rick1, Sandra Engel9, Alexander Pfeifer4, Peter Kolb8, Gabriele König7, Moritz Bünemann9, Thomas Tüting3, José Vázquez-Prado5, J. Silvio Gutkind2, Evelyn Gaffal3,*, and Evi Kostenis1,*

1 Molecular, Cellular and Pharmacobiology Section, Institute for Pharmaceutical Biology, University of Bonn, Nussallee 6, 53115 Bonn, Germany.
2 Department of Pharmacology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
3 Laboratory for Experimental Dermatology, University Hospital Magdeburg, Leipziger Straβe 44, 39120 Magdeburg, Germany.
4 Institute of Pharmacology and Toxicology, University Hospital Bonn, University of Bonn, 53127 Bonn, Germany.
5 Department of Pharmacology, Centro de Investigación y Estudios Avanzados del IPN (Cinvestav-IPN), Apartado Postal 14-740, CDMX 07360, Mexico.
6 Graduate School of Pharmaceutical Science, Tohoku University, Sendai 980-8578, Japan.
7 Institute for Pharmaceutical Biology, University of Bonn, Nussallee 6, 53115 Bonn, Germany.
8 Pharmaceutical Chemistry, Philipps-University Marburg, Marbacher Weg 6, 35032 Marburg, Germany.
9 Institute of Pharmacology and Clinical Pharmacy, University of Marburg, 35043 Marburg, Germany.

* Corresponding author. Email: evelyn.gaffal@med.ovgu.de (E.G.); kostenis@uni-bonn.de (E.K.)

要約

成人眼球の最も一般的ながんであるブドウ膜黒色腫(UM)の症例の約85%では、ヘテロ三量体Gαq/11タンパク質のαサブユニットをコードするGNAQおよびGNA11の体細胞機能獲得型突然変異が起きている。これらのがんタンパク質を直接標的とする分子療法は欠如しており、現在の治療の選択肢は、放射線、外科手術、またはこれらのGタンパク質の下流エフェクター分子の阻害に依存している。発がん性Gαq/11タンパク質の顕著な特徴は、内因性のグアノシン三リン酸(GTP)加水分解速度の低下であり、これは、GTP結合型の活性化状態にあるGαq/11タンパク質の蓄積をもたらす。本研究では、環状デプシペプチドFR900359(FR)が直接GTPase欠損Gαq/11タンパク質と相互作用し、これらのがん遺伝子により駆動される標準的ホスホリパーゼCβ(PLCβ)シグナル伝達よりも優先的に分裂促進性ERKシグナル伝達を阻害することを報告する。それによって、FRは培養黒色腫細胞の増殖を抑制し、in vivoでGαq駆動UMマウス異種移植片の増殖を抑制した。対照的に、異種移植片が発がんドライバーとして変異型B-RafV600Eを有する場合、FRは腫瘍増殖に影響を及ぼさなかった。FRがGαq/11タンパク質のコドン209の活性化変異によって引き起こされるがん細胞の悪性形質の抑制を可能にしたため、われわれは、同様のアプローチが非Gαq/11Gタンパク質のシグナル伝達を鈍化するためにも適用可能であると想像する。

Citation: S.Annala, X. Feng, N. Shridhar, F. Eryilmaz, J. Patt, J. Yang, E. M. Pfeil, R.D. Cervantes-Villagrana, A. Inoue, F. Häberlein, T. Slodczyk, R. Reher, S. Kehraus, S. Monteleone, R. Schrage, N. Heycke, U. Rick, S. Engel, A. Pfeifer, P. Kolb, G. König, M. Bünemann, T. Tüting, J. Vázquez-Prado, J. S. Gutkind, E. Gaffal, E. Kostenis, Direct targeting of Gαq and Gα11 oncoproteins in cancer cells. Sci. Signal. 12, eaau5948 (2019).

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